不對稱Henry反應的新催化體系及其在(R)-印枳堿不對稱合成中的應用.pdf

1、(R)-印枳堿是從蕓香科植物木橘的葉中分離得到的一種α-羥基酰胺類化合物，具有很好的降血糖及調血脂作用。近年來國外先后報道了多種關于(R)-印枳堿的對映選擇性合成方法，例如，前手性酮的不對稱還原，對甲氧基苯甲醛的不對稱硅氰化，對甲氧基苯乙烯的不對稱二羥基化等反應均被用于構建(R)-印枳堿的手性中心。但這些方法中有的需要價格昂貴的手性試劑，有的反應條件苛刻或合成步驟繁瑣。Henry反應是羰基化合物和含有α-活潑氫的硝基烷烴類化合物之間的碳

2、碳鍵形成反應，不對稱Henry反應是制備手性β-硝基醇的最直接、最有效的方法之一，而手性β-硝基醇經還原又可得到手性β-氨基醇。因此，我們選擇不對稱Henry反應來合成(R)-印枳堿的關鍵中間體--(R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。本文主要開展了以下三方面工作： 1.以廉價的手性藥物中間體(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷為原料合成了一種新型的叔胺-硫脲類雙功能有機催化劑(S)-1-(3，5-二-三氟甲基苯基)-3-

3、(1-乙基吡咯烷-2-甲基)硫脲，并將其用于催化對甲氧基苯甲醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應，考察了溶劑、溫度、催化劑用量等因素對反應的影響。以THF為溶劑，在0～5℃下，當催化用量為10mol％時，(R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇產率為71％，對映體純度為84％ee。 2.參照文獻方法合成了(-)-鷹爪豆堿-Cu(Ⅱ)配合物，將其分別與7種不同結構的有機堿組配成雙重催化體系，協(xié)同催化對甲氧基苯甲醛與硝基甲烷的不對

4、稱Henry反應，其中(-)-鷹爪豆堿-Cu(Ⅱ)配合物活化醛羰基，而有機堿活化硝基甲烷。當(-)-鷹爪豆堿-Cu(Ⅱ)配合物與三乙胺組配，以甲醇為溶劑，反應在0～5℃下進行時，催化活性及立體選擇性最佳，但催化劑用量需高達20％?？鼘?，辛可寧及4種雙金雞納生物堿衍生物等大體積胺的效果明顯差于三乙胺。 3.綜合考慮各方面因素，選用上述雙功能有機催化劑催化對甲氧基苯甲醛與硝基甲烷的不對稱Henry反應，所得(R)-1-(4-甲氧基苯