藻酸雙酯鈉緩釋片的制備及體外釋放特性考察.pdf

1、藻酸雙酯鈉(Propylene glycol alginate sodium sulfate，PSS)是中國自主研發(fā)的第一個海洋多糖藥物，在臨床上主要用于缺血性心腦血管疾病的治療。但目前PSS的藥物制劑僅僅有普通片劑及注射劑，且質(zhì)量標準不夠完善，尤其是其固體制劑缺少對溶出度的考察，不能滿足日益增長的臨床需求。同時，PSS普通片劑存在需多次給藥，血藥濃度波動較大，生物利用度低，患者順應(yīng)性差等問題，因此研究和開發(fā)PSS的緩釋制劑等新劑型是臨

2、床上的迫切需要。
　　本文以目前使用較為廣泛的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、十八醇作為骨架材料，分別采用濕法制粒和熔融制粒兩種方法對PSS緩釋片的制備工藝進行了研究;并對兩種方法的片重差異，片劑硬度和工藝操作過程進行了比較，結(jié)果表明熔融制粒方法更適合于PSS緩釋片的制備。
　　根據(jù)PSS的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)特點，本文分別采用高效凝膠滲透色譜(HPGPC)方法和柱前衍生高效液相色譜(PC-HPLC)

3、法對PSS緩釋片的含量和體外釋放度測定進行了較為系統(tǒng)的研究。采用HPGPC法在多種凝膠色譜柱上未能將PSS與輔料完全分離，PSS與輔料色譜峰存在部分重疊;但將ShodexOHpak SB-806 HQ色譜柱與TSK gel G3000 PWXL色譜柱進行串聯(lián)，可使PSS與各輔料的分離得到明顯改善，而且采用峰高定量因可有效降低色譜峰少量重疊的影響，比采用峰面積定量具有更好的線性關(guān)系，該方法適合PSS緩釋片的含量測定。采用PC-HPLC法將

4、PSS緩釋片進行降解和衍生后測定，各輔料不影響PSS的含量測定，在0.3～12 mg/mL濃度范圍內(nèi)與峰面積呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(R2=0.9983)，精密度RSD為1.4％(n=5)，重復(fù)性RSD為3.4％(n=5)，具有專屬性強，靈敏度高和重現(xiàn)性好的特點，適合PSS緩釋片體外釋放度的測定。
　　通過單因素試驗考察了HPMC、CMC-Na和十八醇用量對體外藥物釋放的影響，進一步運用正交設(shè)計法對處方進行了優(yōu)化，并采用釋藥動力學模型對

5、PSS緩釋片的體外藥物釋放特性進行了擬合。結(jié)果表明，PSS緩釋片的最適處方為HPMC、CMC-Na和十八醇的用量分別為片重的15％，10％和10％(W/W)。按最適處方制備的PSS緩釋片在2、6、12 h內(nèi)可分別釋放藥物30.3％，70.9％和95.5％，其藥物釋放行為符合一級方程，并以Fickian擴散和骨架溶蝕兩種機制協(xié)同作用釋放藥物。
　　本文對PSS緩釋片的制備工藝、輔料對藥物釋放的影響和處方的優(yōu)化進行了系統(tǒng)的研究，成功制