頭孢克洛的合成.pdf

1、頭孢克洛是廣泛應(yīng)用于抗感染的頭孢菌素類抗生素藥物,它的殺菌作用是使轉(zhuǎn)肽酶失活,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁最終階段的合成,阻止粘肽原的交聯(lián).頭孢克洛抗菌譜主要是:葡萄球菌(包括凝固酶陽性、陰性和能產(chǎn)生青霉素酶的菌株)、化膿性鏈球菌(A組R-溶血性鏈球菌),肺炎雙球菌,大腸桿菌、奇異變形桿菌、克雷白氏菌屬、流感嗜血桿菌(包括大多數(shù)能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐氨芐青霉素菌株)、淋病奈瑟氏菌(能產(chǎn)生青霉素酶及不產(chǎn)生青霉素酶的菌株)、唑瘡丙酸菌屬和擬桿菌屬(不包括

2、脆弱擬桿菌),Branhamell Catarrhalis,Citrobacter diversus,棒狀桿菌屬、陳球菌、陳鏈球菌等. 本文研究了頭孢克洛的合成路線和相應(yīng)的工藝條件.首先是起始物料的選擇,經(jīng)過大量篩選,本文摒棄了傳統(tǒng)的用青霉素V鉀鹽而采用青霉素G鉀鹽為原料進(jìn)行酯化保護(hù),大大降低了生產(chǎn)成本;其次通過實驗還確定了用二苯甲醇取代了污染嚴(yán)重的對硝基芐基溴,有效地改善了生產(chǎn)環(huán)境和減少了污染排放;在對3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰

3、氨基)-7-氧代-4-亞砜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2甲酸二苯甲酯進(jìn)行研究時,發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行使用的氧化劑過氧化氫的反應(yīng)選擇性差,有大量的副產(chǎn)物青霉素砜酯的生成,難于分離純化,對收率和質(zhì)量都有影響,本文采用自制的氧化劑過氧乙酸不但提高了硫原子的選擇性,收率和質(zhì)量都提高了至少2個百分點. 在制備關(guān)鍵中間體頭孢母核7-氨基-3-氯頭孢烷酸二苯甲酯鹽酸鹽時,先通過實驗驗證把開環(huán)、閉環(huán)、臭氧化三步在通入氯氣時并為一鍋煮的合成路線的可行性

4、之外,又研究了影響該反應(yīng)的幾個重要因素:亞磷酸三苯酯與3-羥基-7-[(苯乙?；?氨基]頭孢烷-5-亞砜-2-甲酸二苯甲酯的摩爾比為4:1;穩(wěn)定劑2-甲基-2-丁烯的用量至少大于2:1,通入氯化氫氣體時體系溫度在25℃時鹽酸鹽則能夠順利析出,獲得頭孢克洛的頭孢母核-7-氨基-3-氯頭孢烷酸二苯甲酯鹽酸鹽. 在制備中間體7-氨基-3-氯頭孢烷酸時,本文選擇三氟乙酸和苯甲醚代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝的三氯化鋁和苯甲醚,這樣反應(yīng)條件溫和,不存在提取