洛沙坦的合成研究.pdf

1、本論文簡(jiǎn)述了高血壓的現(xiàn)狀以及抗高血壓藥物的發(fā)展?fàn)顩r，重點(diǎn)介紹了洛沙坦的作用特點(diǎn)和降壓機(jī)制，并對(duì)其合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)研究。洛沙坦是一種易被患者接受的口服安全有效的高效降壓藥物，是由美國(guó)杜邦-默克制藥公司在1994年開(kāi)發(fā)的第一個(gè)非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。具有藥效強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用少，服用方便等特點(diǎn)，是治療高血壓、充血性心力衰竭的理想藥物，擁有很廣泛的市場(chǎng)前景。
　　 本論文中洛沙坦的合成路線主要分為兩部分。
　　

2、第一部分是關(guān)鍵中間體2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑的合成研究。路線一，以丙二酸二甲酯和戊腈為起始原料，先分別得到2-氨基丙二酸二甲酯和亞胺酯，然后直接反應(yīng)得到2-丁基-4-羥基-5-甲酯咪唑，最后在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺體系中得到2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，共六步反應(yīng)，收率68％；路線二，以戊酰氯和甘氨酸甲酯為起始原料，先經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng)得到2-丁基-4-羥基咪唑，然后在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺體系中得到2-丁基-4-氯-

3、5-醛基咪唑，共四步反應(yīng)，收率43％。
　　 第二部分是洛沙坦的合成，通過(guò)2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑與另一關(guān)鍵中間體溴苯基聯(lián)苯四氮唑經(jīng)過(guò)氮烷基化反應(yīng)，醛基還原反應(yīng)，脫三苯甲基保護(hù)基反應(yīng)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-﹛[2′-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基﹜咪唑，即洛沙坦。本研究中的關(guān)鍵中間體2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑和最終產(chǎn)物洛沙坦以及大部分中間體結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)核磁共振譜圖1H-NMR或M