洛沙坦的合成研究.pdf

1、本論文簡述了高血壓的現(xiàn)狀以及抗高血壓藥物的發(fā)展狀況，重點介紹了洛沙坦的作用特點和降壓機制，并對其合成工藝進行了詳細研究。洛沙坦是一種易被患者接受的口服安全有效的高效降壓藥物，是由美國杜邦-默克制藥公司在1994年開發(fā)的第一個非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。具有藥效強，作用時間長、毒副作用少，服用方便等特點，是治療高血壓、充血性心力衰竭的理想藥物，擁有很廣泛的市場前景。
　　 本論文中洛沙坦的合成路線主要分為兩部分。
　　

2、第一部分是關鍵中間體2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑的合成研究。路線一，以丙二酸二甲酯和戊腈為起始原料，先分別得到2-氨基丙二酸二甲酯和亞胺酯，然后直接反應得到2-丁基-4-羥基-5-甲酯咪唑，最后在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺體系中得到2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑，共六步反應，收率68％；路線二，以戊酰氯和甘氨酸甲酯為起始原料，先經過兩步反應得到2-丁基-4-羥基咪唑，然后在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺體系中得到2-丁基-4-氯-

3、5-醛基咪唑，共四步反應，收率43％。
　　 第二部分是洛沙坦的合成，通過2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑與另一關鍵中間體溴苯基聯(lián)苯四氮唑經過氮烷基化反應，醛基還原反應，脫三苯甲基保護基反應，最終得到目標產物2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-﹛[2′-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基﹜咪唑，即洛沙坦。本研究中的關鍵中間體2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑和最終產物洛沙坦以及大部分中間體結構均經過核磁共振譜圖1H-NMR或M