硫色滿酮類乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’sDisease,AD)，又稱老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)退化性疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙，認(rèn)知能力減退，嚴(yán)重的行為異常，逐漸喪失處理日常行為的能力。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但已經(jīng)證實(shí)患者腦內(nèi)乙酰膽堿(AChE)的缺乏和β-淀粉樣蛋白的聚沉與該病密切相關(guān)。臨床上治療AD的藥物以乙酰膽堿酯酶抑制劑為主。這一類藥物具有藥效強(qiáng)，副作用小等特點(diǎn)，因此研究新型乙酰膽堿酶抑制劑成了AD藥物設(shè)計(jì)的熱點(diǎn)。

2、
　　本文合成路線是以色滿-4-酮，硫色滿-4-酮，1-氧代硫色滿-4-酮，1,1-2氧代硫色滿-4-酮4種不同結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，用取代芐基哌嗪通過Mannich反應(yīng)合成一系列3取代芐基哌嗪結(jié)構(gòu)的衍生物。它們體外AChE抑制實(shí)驗(yàn)表明，6-甲氧基3-芐基哌嗪硫色滿-4-酮具有較高的抑制活性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本文對硫色滿-4-酮和芐基哌嗪進(jìn)行了修飾。例如，在硫色滿-4-酮6位增加烷基，鹵素和各種酰胺基團(tuán)，合成了23個取代的3-(4-芐基-1-

3、甲基)硫色滿-4-酮衍生物。除此之外，利用2,3-二氫-1-茚酮與芐基哌嗪衍生物反應(yīng)，得到了10種2-(4-芐基哌嗪-1-甲基)-2,3-二氫-1H-1-茚酮衍生物。所有目標(biāo)化合物經(jīng)過IR、1HNMR和HRMS確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
　　本文采用Ellman法對目標(biāo)化合物進(jìn)行體外AChE抑制實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明大部分化合物對電鰻乙酰膽堿酶有抑制活性，部分化合物的IC50小于10μmol/L?；钚宰詈玫幕衔锸?8a,其IC50為0.96μmol/L