血清炎癥及乙型肝炎病毒學(xué)指標(biāo)對(duì)于判斷原發(fā)性肝癌患者手術(shù)預(yù)后的價(jià)值.pdf

1、背景與目的：
　　肝細(xì)胞肝癌在世界范圍內(nèi)是最常見且導(dǎo)致死亡最多的惡性腫瘤之一，在我國尤為如此。目前，根治性手術(shù)切除依然是延長患者生存時(shí)間、改善患者預(yù)后的主要治療手段，但術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率始終是影響患者預(yù)后的主要障礙。因此，尋找能夠合理預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)的指標(biāo)對(duì)于指導(dǎo)臨床治療有著重要意義。
　　乙型肝炎病毒的慢性感染以及其導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性肝硬化是肝細(xì)胞肝癌發(fā)生、發(fā)展最重要的危險(xiǎn)因素。近年來，許多研究提示肝細(xì)胞肝癌的生物學(xué)行為和腫瘤微環(huán)境所

2、介導(dǎo)的局部免疫、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而患者血清炎癥及病毒指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)肝細(xì)胞肝癌患者預(yù)后的作用也被一些研究所認(rèn)可，但尚無定論。
　　本課題結(jié)合相關(guān)研究進(jìn)展，將臨床上最常用的一些血清炎癥及病毒指標(biāo)(ALT、GGT、GGT/ALT、HBeAg)進(jìn)行深入分析并篩選出有意義的指標(biāo)，從而探討它們與乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后生存及復(fù)發(fā)的關(guān)系。
　　方法：
　　回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科2002至2007年間2011個(gè)肝細(xì)胞肝

3、癌病例的臨床及隨訪資料，應(yīng)用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)對(duì)比不同的病例組之間生存率及復(fù)發(fā)率的差異，COX回歸模型被應(yīng)用于多因素分析以確定與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以2年為界區(qū)分早、晚期復(fù)發(fā)并分析導(dǎo)致復(fù)發(fā)的可能機(jī)制。以BCLC分期為分層因素，以進(jìn)一步分析相關(guān)指標(biāo)與不同腫瘤進(jìn)展程度的病人預(yù)后的關(guān)聯(lián)。ROC曲線被用來比較各個(gè)指標(biāo)對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值。P值<0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　

4、隨訪截至?xí)r，2011個(gè)病例樣本中共有1208(60.1％)個(gè)病例發(fā)生死亡，總樣本1年、3年、5年生存率分別為80.9％、53.1％、29.0％；963(47.9％)個(gè)病例出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)，總樣本1年、3年、5年復(fù)發(fā)率分別為29.6％、49.4％、59.7％。
　　總樣本單因素分析顯示不同ALT、GGT、GGT/ALT以及HBeAg水平病例組之間在生存和復(fù)發(fā)上都有顯著差異(P均<0.001)；而多因素COX分析則顯示GGT、GGT/AL

5、T以及HBeAg均為患者生存及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.001)，而ALT僅為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.038)。
　　在所有病例早期復(fù)發(fā)(TTR≤2年)的單因素分析中，不同ALT、GGT、GGT/ALT以及HBeAg水平的病例組間存在顯著差異(P分別為<0.001、<0.001、<0.001及0.002)。而COX回歸分析顯示ALT、GGT、GGT/ALT與HBeAg均為患者早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P分別為0.049、0.

6、004、0.002、0.001)。
　　所有患者晚期復(fù)發(fā)(TTR≥2年)的單因素分析顯示：ALT水平與患者晚期復(fù)發(fā)率無顯著相關(guān)(P=0.100)；不同GGT、GGT/ALT以及HBeAg水平的病例組之間晚期復(fù)發(fā)率存在顯著差異(P分別為0.003、0.001、0.014)。而COX回歸分析顯示GGT、GGT/ALT與HBeAg均為患者晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P分別為0.07、0.002、0.017)。
　　BCLC0-A期病人

7、的單因素分析顯示較高的ALT、GGT/ALT、HBeAg水平與較低的生存率及較高的復(fù)發(fā)率都顯著相關(guān)(P均<0.05)，而GGT僅與生存顯著相關(guān)(P=0.009)。多因素分析顯示GGT、GGT/ALT和HBeAg為生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.024、0.002和<0.001)；ALT、GGT/ALT和HBeAg為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.005、0.018和0.001)。
　　在BCLC B-C期的病人中，單因素分析顯示較高的AL

8、T、GGT、GGT/ALT和HBeAg水平與較低的生存率和較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)(P均<0.05)。而多因素分析顯示GGT、GGT/ALT及HBeAg均為BCLC B-C期病人生存及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，而ALT與BCLC B-C期患者的生存及復(fù)發(fā)不存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)。
　　將GGT/ALT和HBeAg這兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合之后，能對(duì)各期的病人的生存和復(fù)發(fā)做出更好的預(yù)測(cè)。不同BCLC分期的患者中GGT/ALT水平高且HBeAg陽性的病

9、人相對(duì)于兩者水平都低的病人在術(shù)后死亡和復(fù)發(fā)分析中得出的相對(duì)危險(xiǎn)度均明顯高過其他單一的指標(biāo)。
　　ROC曲線分析顯示無論在生存還是復(fù)發(fā)的判斷上，GGT/ALT與HBeAg聯(lián)合指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的AUC均大于其他指標(biāo)所對(duì)應(yīng)的AUC，而GGT/ALT所對(duì)應(yīng)的AUC則大于其他所有單一指標(biāo)的AUC。
　　結(jié)論：
　　1.術(shù)前血清ALT>40U/L是BCLC早期乙肝相關(guān)性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)患者術(shù)后生存沒有影響。