生物相關譜在血腦屏障透過性預測中的應用.pdf

1、為了改變藥物設計與開發(fā)高投入低產(chǎn)出的困境，藥物化學家提出了許多理論指標（分子多樣性、類藥性、類先導性等）來指導化合物庫的設計。2009年，我們課題組提出了生物相關性(BR)的指標。生物相關性是一個分子對生物體生存的重要性及其來源于生物合成的可能性，前期的研究結果表明，該指標可以區(qū)分不同來源的化合物，可以在藥物發(fā)現(xiàn)和設計領域提供有益的理論指導。在生物相關性的計算過程中，目標化合物同生物相關代表性化合物數(shù)據(jù)庫(BRCD)的相似性構成了一個2

2、000維的向量。BRCD是生物相關空間的均勻采樣，具有高度的代表性，因此，該向量給出了目標分子在生物相關空間中的分布，隱含了重要的結構或活性信息，稱為生物相關譜(BRS)。
　　 為驗證BRS在化合物ADME/T特性預測中的有效性，本文利用BRS描述符和支持向量機方法建立了血腦屏障(BBB)透過性的預測模型。主要研究結果如下:
　　 1)本論文采用KEGG57.0版本將BRCD升級至2011版本，對比了基于BRCD200

3、6和BRCD2011的計算結果(DNP、CMC、ACD-3D、MDDR數(shù)據(jù)庫的生物相關性;CMC和MDDR中同活性化合物的生物相關性;MDDR中不同開發(fā)階段化合物的生物相關性），發(fā)現(xiàn)兩個版本的結果具有一致性，說明方法具有可靠性和穩(wěn)定性。
　　 2) GDB-13數(shù)據(jù)庫的生物相關性的計算結果表明整個化學空間的分子生物相關性低于ACD、MDDR等數(shù)據(jù)庫的生物相關性;通過計算MDDR數(shù)據(jù)庫中不同上市年代藥物的生物相關性，發(fā)現(xiàn)生物相關性

4、隨年代呈下降趨勢。
　　 3)化合物透過血腦屏障(BBB)的能力是藥代動力學的重要指標，本論文以BRS作為多維描述符，運用支持向量機(SVM)的方法建立了化合物logBB值的回歸預測模型，模型的R2為0.9754，對測試集預測的R2為0.8891。此外，我們還建立了多個血腦屏障透過性的分類預測模型，這些模型的整體分類準確率達到97％以上。驗證了BRS在血腦屏障透過性預測中的有效性，證明BRS可以用于化合物的ADME/T特性預測，