鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片的研制.pdf

1、目的：鹽酸文拉法辛是一類新的苯乙胺衍生物，是具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理學(xué)作用的新型抗抑郁藥。它通過阻滯5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，文拉法辛適用于各種類型抑郁癥、伴有焦慮抑郁癥及廣泛性焦慮癥，對(duì)既有精神運(yùn)動(dòng)性遲緩又有激越行為特征的抑郁癥也有良好療效?，F(xiàn)有普通制劑經(jīng)常需要一天給藥2～3次，血藥濃度有起伏較大，副反應(yīng)顯著。因此，迫切需要緩控型的制劑，而滲透泵控釋片是緩控釋制劑的一個(gè)典型代表，將

2、文拉法辛制成滲透泵控釋片能夠在一定時(shí)間范圍內(nèi)以恒定的釋藥速度釋放出一定量的治療藥物，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為釋藥特征，減少給要次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，減少副反應(yīng)，保證用藥的安全性和有效性，并且釋藥速率不受胃腸道的pH、蠕動(dòng)快慢和胃排空的影響，體內(nèi)外相關(guān)性好。 方法：用單沖壓片機(jī)制備片芯，以醋酸纖維素為包衣材料，PEG400為致孔劑，鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑，丙酮為溶劑配制包衣液，鍋包衣法制備鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片。在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上

3、初步確定了包衣過程中的包衣溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴霧壓力。對(duì)片芯的硬度、片芯的直徑、滲透壓活性物質(zhì)種類、滲透壓活性物質(zhì)的用量、致孔劑的用量和包衣膜重量進(jìn)行考察，并以相似因子法評(píng)價(jià)其體外釋藥曲線的相似性。在上述實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上選擇滲透壓活性物質(zhì)的用量、致孔劑的用量和包衣膜重量作為3個(gè)影響因素，分別選取3個(gè)水平，按L9(34)正交實(shí)驗(yàn)，采用加權(quán)評(píng)分法，以2、6、10小時(shí)的釋放量為3個(gè)評(píng)分點(diǎn)確定優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片，進(jìn)行體外

4、釋放度實(shí)驗(yàn)，得到累積釋放的曲線。釋放度實(shí)驗(yàn)依照《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄X C溶出度測(cè)定法第一法裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75rpm，介質(zhì)溫度(37.5±0.5)℃，分別在1、2、4、6、8、10、12小時(shí)取液5ml同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫釋放介質(zhì)，過0.8μm微孔濾膜后，續(xù)濾液作為供試溶液。另精密取鹽酸文拉法辛13mg置100ml量瓶中，定容搖勻后精密取25ml定容于50ml量瓶中，作為對(duì)照溶液。在下述色譜條件下，

5、對(duì)對(duì)照溶液和供試溶液進(jìn)行測(cè)定，按峰面積計(jì)算累積釋放度。 在文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，建立了高效液相分析方法測(cè)定鹽酸文拉法辛。色譜條件：色譜柱為Kromasil C8(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相為0.1mol/ml磷酸二氫銨：乙腈(60:40)：流速為1.0ml/min.；柱溫為25℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。 對(duì)鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察，影響因素實(shí)驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射3個(gè)影響因素實(shí)驗(yàn)，分別

6、在0、5、10天取樣對(duì)其外觀、含量、釋放度進(jìn)行考察。加速實(shí)驗(yàn)是在40℃下，相對(duì)濕度75％條件下分別在0、6個(gè)月取樣對(duì)其外觀、含量、釋放度進(jìn)行考察。 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)：以Beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用隨機(jī)分組的方法將Beagle犬分為兩組，分別口服給予成都大西南制藥股份有限公司生產(chǎn)的博樂欣膠囊和自制鹽酸文拉法辛滲透泵控釋片，在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)取血，對(duì)血漿處理后進(jìn)行分析，清洗一周以后進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。用高效液相色譜法測(cè)定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的

7、血藥濃度，采用非隔室模型方法計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：通過單因素考察和正交實(shí)驗(yàn)，篩選出壓片工藝為片芯直徑11mm，硬度8kg,片重400mg。包衣工藝為：包衣溫度40℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速60rpm，噴霧壓力2kg/cm2。最佳處方為：滲透壓活性物質(zhì)為甘露醇和乳糖(1:1)，滲透壓活性物質(zhì)與主藥比例為4:1，包衣液中：PEG400是醋酸纖維素的10％(g/g)，包衣膜重量是片芯的3％，醋酸纖維素的濃度為4％(w/v)。 用HPLC法對(duì)鹽

8、酸文拉法辛進(jìn)行體外含量測(cè)定，其保留時(shí)間為4.5min，輔料對(duì)測(cè)定無干擾，線性范圍為5～100μg/ml，線性回歸方程為C=21743A+5877.1(r=0.9999)，日間精密度RSD為1.04～1.85％，日內(nèi)精密度RSD為0.25～0.43％，回收率為98.96～100.12％。 影響因素實(shí)驗(yàn)中，在92.5％的相對(duì)濕度下樣品在5天和10天時(shí)增重較大，而在75％的相對(duì)濕度下樣品在5天和10天時(shí)不增重，10天后外觀、含量和釋放

9、不變；在60℃和4500±500 1x強(qiáng)光照射條件下，10天后樣品外觀、含量和釋放都不變。加期實(shí)驗(yàn)中，在6個(gè)月后樣品外觀、含量和釋放均不變。 藥物動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)所選液相條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：滲透泵片和普通膠囊的Tmax(h)分別為6.333±0.816和3.833±0.408；Cmax(μg/ml)分別為0.415±0.106和0.981±0.29；MRT(h)分別為17.09±2.284和7.697±0.7