鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體臨床前藥代動力學研究與系列手性合物的藥代特性快速預(yù)測.pdf

1、鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體為我所開發(fā)的一類創(chuàng)新型抗膽堿藥物，在可逆性膽堿酯酶抑制劑引起的兔逆向轉(zhuǎn)圈綜合征和貓運動病樣綜合征兩種動物運動病模型，鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體顯示比消旋體有更好的抗暈效果。 本工作建立了乙腈直接沉淀蛋白為前處理的LC/MS/MS生物樣品定量分析方法，考察了方法的特異性、靈敏度、線性、精密度、準確度、回收率、基質(zhì)效應(yīng)和藥物的穩(wěn)定性。 本研究分析了三個不同劑量的鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在大鼠和比格犬體內(nèi)的動態(tài)變化過程；比

2、較了鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在小鼠體內(nèi)各主要器官的分布；研究了鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體經(jīng)大鼠尿、糞便和膽汁的排泄；研究了鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體與比格犬及人血漿蛋白結(jié)合；對鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在大鼠體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化進行了初步探索。揭示了該藥在動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得基本的藥代動力學參數(shù)，為其進一步研究提供參考依據(jù)。 本課題利用計算機VolSurf軟件、肝微立體、盒式小動物給藥等多層次藥物代謝特性評價體系，對苯環(huán)壬酯衍生物的系列手性對映體進行了快速

3、篩選，初步發(fā)現(xiàn)一些對映體在代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)代謝特性存存手性代謝差異，化合物中的取代基團顯著影響對映體的藥代特性。 通過以上工作，初步得到以下結(jié)果： 1． L-8021鹽酸鹽大鼠灌胃給藥后，在0.5-8mg/kg范圍內(nèi)為線性動力學過程，表現(xiàn)為一級吸收二室模型。 2． L-8021鹽酸鹽比格犬灌胃給藥后，在0.1-2mg/kg范圍內(nèi)為線性動力學過程，表現(xiàn)為一級吸收二室模型。 3．比格犬灌胃給藥L-8021鹽酸

4、鹽的絕對生物利用度為17.82％，吸收較差，生物利用度較低。 4．小鼠口服鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體后，吸收分布、消除均較快。肝、脾、肺、心達峰較快，其它組織較慢；給藥后120min除小腸濃度較高外，其它組織中的藥物水平均降至較低的水平。 5．鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在大鼠體內(nèi)主要經(jīng)糞排泄，給藥后72h的排泄量占給藥總量的3.4‰，經(jīng)腎臟由尿的排泄量僅占0.04‰，兩者的累積總排泄率僅為給藥總量的3.44‰，提示鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體進入

5、大鼠體內(nèi)后可能轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物而排出體外。 6．鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體與比格犬和人血漿蛋白的結(jié)合率較高，體外試驗的平均結(jié)合率均在85％以上，可能影響藥物進入靶部位的濃度。 7．大鼠口服鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體后，尿中除檢出藥物原型外，還發(fā)現(xiàn)可能代謝產(chǎn)物m/z 372、374、360、388和390，此結(jié)果有待進一步驗證。 8．化合物Anll和Eth16的手性對映體之間的代謝穩(wěn)定性差別較大，兩化合物均表現(xiàn)為R型的代謝穩(wěn)定性差，