姜黃素對人類細(xì)胞色素氧化酶CYP2C9活性的影響.pdf

1、背景：姜黃素（curcumin）是從姜科植物Curcuma longa的根莖姜黃中提取的一種植物多酚。姜黃素的藥理作用十分廣泛，包掛抗氧化、抗腫瘤、抗炎、清除自由基、抗微生物以及對心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的作用等。CYP2C9主要存在于肝臟中，占肝微粒體P450蛋白總量的20％，僅次于CYP3A。CYP2C9能羥化代謝許多不同性質(zhì)的藥物，主要是酸性底物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前約有16％的的臨床藥物由CYP2C9負(fù)責(zé)代謝，并在前致癌物、前毒物和致突變劑

2、的活化中也起到一定作用。CYP2C9具有遺傳多態(tài)性，其中CYP2C9*3突變?yōu)閬喼奕酥兄饕呐c酶活性相關(guān)的突變位點(diǎn)。近年研究，發(fā)現(xiàn)姜黃素在體外能顯著抑制CYP2C9的酶活性，但未見相關(guān)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的報道。 目的：研究姜黃素對人體內(nèi)CYP2C9酶活性的影響，以及姜黃素對CYP2C9酶活性的影響作用與CYP2C9基因型之間的關(guān)系。 方法：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以甲苯磺丁脲為探針?biāo)幯芯拷S素對人體內(nèi)CYP2C9活性的影響作用。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

3、-限制性片斷長度多態(tài)性（PCR-RFLP）的方法在大樣本人群中進(jìn)行基因型分析，挑選出CYP2C9*1*1和CYP2C9*1*3各7人參加臨床試驗(yàn)。臨床實(shí)驗(yàn)按照兩階段交叉方案進(jìn)行，兩次試驗(yàn)期間有14天的洗脫期。第一階段按照基因型分成的第一組受試者隨機(jī)口服臨床劑量的姜黃素（1000mg/d，共14天），第二組不給予處理，第15天給所有受試者均口服500mg甲苯磺丁脲。抽取服藥后0，0.25，0.5，0.75，1.1.5，2，2.5，3，4，

4、6，8，10，12，24小時的血樣，并收集0-12h的尿樣，經(jīng)過14天洗脫期后交叉重復(fù)試驗(yàn)，離心分離血漿，置-40℃低溫冰箱冷凍保存至測定。以0-12小時尿液代謝產(chǎn)物羥基甲苯磺丁脲排出量與母藥甲苯磺丁脲0-12小時AUC的比值作為CYP2C9的活性指標(biāo)。采用HPLC法測定甲苯磺丁脲及其代謝產(chǎn)物羥基甲苯磺丁脲的血藥濃度。 結(jié)果：單服甲苯磺丁脲時，CYP2C9*3雜合子與野生型比較，T1/2顯著增加（7.52±4.09 VS14.7

5、8±3.49， P<0.05）， Tmax顯著增加（2.00±0.58VS3.79±1.63， P<0.05），AUC（0-24h）顯著增加（2239.01±578.63 VS3352.40±624.37， P<0.05）， AUC（0-∞）顯著增加（2596.08±925.81 VS4911.75±765.32， P<0.05），尿羥甲（0-12h）/血AUC（0-12h）顯著降低（24.93±10.35 VS11.7+4.27， P

6、<0.05）。 經(jīng)姜黃素處理后，Tmax顯著減?。?.89±1.50 VS1.75±0.85， P<0.05），AUC（0-24h）顯著降低（2820.33±852.69μg.h/ml2278.05±601.35μg.h/ml， P<0.05）， AUC（0-∞）顯著降低（3482.65±1376.30μg.h/mlVS2824.12±1059.92μg.h/ml， P<0.05），尿羥甲（0-12h）/血AUC（0-12h）顯

7、著升高（13.26±9.57ml/h VS16.38±11.76 ml/h， P<0.05）。 經(jīng)姜黃素處理后，CYP2C9野生型的AUC（0-24h）顯著降低（2239.01±578.63μg.h/ml1893.75±414.17μg.h/ml， P<0.05）， AUC（0-∞）顯著降低（2596.08±925.81μg.h/ml2134.62±543.23μg.h/ml， P<0.05），尿羥甲（0-12h）/血AUC（0

8、-12h）值顯著升高（24.93±10.35ml/h VS33.19±17.18ml/h，P<0.05）。CYP2C9突變型雜合子Tmax顯著減?。?.79±1.63 VS2.07±0.89，P<0.05），AUC（0-24h）顯著降低（3352.40±624.37μg.h/ml VS2645.2±511.73μg.h/ml， P<0.05）。 結(jié)論：1.CYP2C9*3突變影響甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)參數(shù)；2.姜黃素能顯著促進(jìn)甲