槲皮素對細(xì)胞色素氧化酶CYP3A以及轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白活性的影響.pdf

1、本文就槲皮素對細(xì)胞色素氧化酶CYP3A以及轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白活性的影響進(jìn)行了研究，文章分以下兩部分展開： 第一部分： 背景：細(xì)胞色素氧化酶CYP3A，代謝大部分內(nèi)源性，外源性化合物。該酶在人群中呈遺傳多態(tài)性分布，某些基因變異可導(dǎo)致代謝活性減弱。藥物對CYP3A活性的影響是導(dǎo)致藥物相互作用的主要原因之一。槲皮素，一類天然的黃酮類化合物。肝微粒體酶學(xué)研究顯示，槲皮素對CYP3A4：表現(xiàn)出劑量依賴性酶活性抑制。 目的：研

2、究槲皮素對CYP3A體內(nèi)活性的影響。 方法：對大樣本人群進(jìn)行CYP3A基因分型，從中選取野生型純合子，突變雜合子，突變純合子各6名，分別將三個基因組受試著隨機(jī)分成兩組進(jìn)行臨床試驗。臨床試驗按照兩階段交叉方案進(jìn)行。第一階段按照基因型分成的2組受試者隨機(jī)給予槲皮素或安慰劑處理13天，第14天給所有受試者咪達(dá)唑侖探針?biāo)帲?jīng)過14天洗脫期后交叉重復(fù)試驗，服藥后24小時血中咪達(dá)唑侖以及1’－羥基咪達(dá)唑侖用HPLC－MS/MS方法測定。

3、 結(jié)果：經(jīng)槲皮素處理后，咪達(dá)唑侖AUC<,0～12h> 明顯降低(160.88±45.58 ng.h/ml VS188.07±65.75 ng.h/ml，P<0.05)，AUC<,0～∞>顯著降低(165.46±47.15 VS 211.84±75.80)。T<,1/2>顯著縮短(2.06±0.51 VS 2.75±0.89h，P<0.01)。Tmax 顯著縮短(0.48±0.36h VS 1.06±0.69，P<0.01)。Cma

4、x出現(xiàn)增大趨勢，但沒有達(dá)到顯著性差異(84.37±39.27 VS 70.12±24.45)。而且經(jīng)過槲皮素處理以后，CYP3A5野生型受試者，咪達(dá)唑侖AUC<,0～12h>明顯降低(184.21±59.32 VS 241.00±107.24，P<0.05)，T<,1/2>明顯降低2.29±0.69 VS 2.98±1.01，P<0.05)。CYP3A5突變雜合子受試者AUC<,0～12h>顯著降低(156.37±47.68 VS197

5、.89±55.42，P<0.01)，T<,1/2>明顯降低(2.07±0.40 VS2.51±0.80，P<0.05)。CYP3A5突變純合子受試者CYP3A酶活性沒有顯著改變。 結(jié)論：槲皮素對體內(nèi)CYP3A酶活性具有顯著的誘導(dǎo)作用，且其與CYP3A5*3的突變有一定程度的基因依賴性。 第二部分： 背景：轉(zhuǎn)運(yùn)體P－糖蛋白，在藥物的吸收，組織分布和排泄方面發(fā)揮重要的作用。跟腫瘤多藥耐藥密切相關(guān)。該酶在人群中呈遺傳多態(tài)性分

6、布，某些基因變異可導(dǎo)致活性減弱。細(xì)胞試驗和動物試驗均表明，槲皮素可抑制P－糖蛋白的活性，導(dǎo)致P－糖蛋白底物的血藥濃度增加。同時可以作為扭轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的候選藥物。但是，槲皮素對P－糖蛋白人體內(nèi)活性的影響沒有報道。 目的：研究槲皮素對P－糖蛋白體內(nèi)活性的影響。 方法：對大樣本人群進(jìn)行P－糖蛋白基因分型，從中選取野生型純合子，突變雜合子，突變純合子各6名，分別將三個基因組受試著隨機(jī)分成兩組進(jìn)行臨床試驗。臨床試驗按照兩階段交叉

7、方案進(jìn)行。第一階段按照基因型分成的2組受試者隨機(jī)給予槲皮素或安慰劑處理13天，第14天給所有受試者他林洛爾探針?biāo)?，?jīng)過14天洗脫期后交叉重復(fù)試驗，分別以0～24小時血漿中他林洛爾的血漿曲線下面積，半衰期作為P－糖蛋白的活性指標(biāo)，測定其活性。 結(jié)果：經(jīng)槲皮素處理后，他林洛爾AUC<,0～12h>明顯降低(2169.82±566.95 ng.h/mlVS 2591.63±545.89 ng.h/ml，P<0.05)，Tmax明顯延長