刺槐素靶向RARγ-PI3K-AKT信號(hào)通路的抗癌機(jī)制.pdf

1、視黃酸受體(RAR)是核受體家族中的重要一員,其在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、免疫、代謝、凋亡及自噬等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。經(jīng)典理論認(rèn)為,視黃酸受體發(fā)揮其多效性生物學(xué)功能的機(jī)制是通過(guò)調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá),但隨著研究的深入,其非基因型功能逐漸受到人們的重視。發(fā)現(xiàn)視黃酸受體亞型之一RARγ具有獨(dú)特的胞質(zhì)定位。在高密度培養(yǎng)、生長(zhǎng)因子刺激等情況下,RARγ可由細(xì)胞核定位到細(xì)胞質(zhì)中,并與細(xì)胞質(zhì)中的PI3K調(diào)節(jié)亞基p85α相互作用,激活下游激酶AKT,進(jìn)而

2、活化NF-κB通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。
　　 刺槐素是一種黃酮類物質(zhì),其主要來(lái)源于唇形科植物藿香Agastacherugosus(Fisch.Et Mey.)O.ktze.的地上部分,馬錢科植物密蒙花Buddleia officinalisMaxim.的花,玄參科剪秋羅毛蕊花.Verbascum lychnitis L.的葉和花,豆科刺槐Robinia pseudoacacia L.的花以及樺木科植物的葉芽抽提物等。作為傳統(tǒng)中藥

3、中的重要成分,刺槐素具有抗炎、抗氧化、抗瘧及解痙等功效?，F(xiàn)在研究數(shù)據(jù)表明其亦有抗腫瘤活性。但其抗癌機(jī)制是否與核受體有關(guān)尚無(wú)報(bào)道。
　　 本研究發(fā)現(xiàn),刺槐素可特異性與RARγ結(jié)合,而不與RXRα結(jié)合,配體競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)測(cè)定其IC50為12.8μM。刺槐素與RARγ結(jié)合后可抑制后者表達(dá)并導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡,且呈時(shí)間及濃度依賴性。刺槐素所誘導(dǎo)的RARγ的降解可被蛋白酶體抑制劑MG132所抑制。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn),刺槐素可以靶向并負(fù)性調(diào)控RAR