微生物源性抗癌化合物的發(fā)現(xiàn)及其靶向PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制研究.pdf

1、目前在惡性腫瘤治療中，化學(xué)治療仍占有不可替代的地位。不斷發(fā)掘新的、可持續(xù)發(fā)展的藥物資源，尋找新的同類替代藥物以及研究新一代的高效性、高選擇性、低毒及低耐藥性的藥物一直是腫瘤防治研究領(lǐng)域的重要課題。
　　 海洋是人類可持續(xù)發(fā)展的重要戰(zhàn)略空間與資源庫(kù)。從特殊生物資源中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物已是目前國(guó)際藥物研究的主流方向。海洋微生物因其極為特殊的生長(zhǎng)環(huán)境，從而能產(chǎn)生并積累大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)、特殊藥理活性的物質(zhì)。同時(shí)，海洋微生物可以利用現(xiàn)代發(fā)

2、酵工程進(jìn)行再生產(chǎn)，從而可解決或部分解決天然藥物及化學(xué)合成藥物領(lǐng)域的原材料日益枯竭短缺的資源瓶頸和技術(shù)瓶頸，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。目前從海洋微生物活性代謝產(chǎn)物中尋找高效的抗癌化合物直接用于臨床，或作為先導(dǎo)化合物物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造進(jìn)而開(kāi)發(fā)新的高效低毒的抗癌藥物，已經(jīng)成為抗癌藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域。因此，開(kāi)發(fā)利用海洋微生物藥物資源具有極其重要的科學(xué)意義。
　　 蒽環(huán)類化合物是目前臨床抗腫瘤一線化療藥物，如表阿霉素(epirubicin，EPI)、米

3、托蒽醌(mitoxantrone，MIT)等，對(duì)一系列的造血系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤具有高效抑制作用，如急性白血病、霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等。在這些癌癥治療過(guò)程中以蒽環(huán)類藥物為主的化療方案是目前國(guó)際上最常用的聯(lián)合化療方案。放線菌素類化合物，如放線菌素D(actinomycin D，ActD)是臨床最早使用的抗生素類抗腫瘤藥物，迄今已在臨床應(yīng)用逾半個(gè)世紀(jì)，特別針對(duì)小兒腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞瘤等極度惡性腫瘤具有良好的療效。然而，

4、由于目前臨床使用的以上類別藥物毒性均較高，以及腫瘤患者長(zhǎng)期使用出現(xiàn)的耐藥性，促使研究者不斷尋找藥效更好、選擇性更高及毒副作用更低的同類化療替代藥物。
　　 有關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究表明，在惡性腫瘤細(xì)胞中各種基本生理生化過(guò)程，如細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、血管生成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等往往出現(xiàn)調(diào)節(jié)失控，其中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的迷亂與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)都有密切的關(guān)系。如PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了一個(gè)精密復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)廣泛存在細(xì)胞中，

5、參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡、增殖、分化和代謝等一系列生理及病理過(guò)程。而隨著這些在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)上的新發(fā)現(xiàn)，以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶向的藥物先導(dǎo)化合物篩選及其分子機(jī)制的研究，為抗腫瘤藥物研究提供了新思路，針對(duì)在腫瘤的病因?qū)W與病理過(guò)程中起重要作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中特異性生物大分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研發(fā)已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的重要方向。
　　 本研究基于南海微生物代謝產(chǎn)物庫(kù)進(jìn)行抗腫瘤活性化合物高通量篩選，獲得了蒽環(huán)類化合物SZ-6

6、85C、放線菌素類化合物L(fēng)V-1等一些海洋抗腫瘤活性化合物，因其與目前臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤化療藥物的分子骨架結(jié)構(gòu)類似，尤為引起我們的關(guān)注。本論文通過(guò)體內(nèi)、體外抗腫瘤活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)性開(kāi)展SZ-685C及LV-1的抗腫瘤活性研究，闡明兩種化合物均有望可作為高效的海洋抗腫瘤先導(dǎo)化合物。并著重關(guān)注于LV-1，以計(jì)算機(jī)輔助藥物靶標(biāo)虛擬篩選其作用靶位點(diǎn)，進(jìn)而從誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行了探討。首次