靶向tRXRα-PI3K-AKT信號通路的抗腫瘤藥物研究.pdf

1、類視黃醇X受體(retinoid X receptor，RXR)，是核受體超家族中重要的一類，參與了人體代謝、生長、發(fā)育、分化、死亡和免疫等幾乎所有的生理調(diào)控。其表達(dá)或功能異常與人體的許多疾病有關(guān)。最近有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與癌組織中存在截斷型RXRα(tRXRα)，但功能尚不明確。
　　 通過動物實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)tRXRα可以促進(jìn)裸鼠移植瘤的生長，闡述了tRXRα癌蛋白的促腫瘤生長作用。經(jīng)篩選，我們獲得了一個與tRXRα結(jié)合，且拮抗其

2、轉(zhuǎn)錄激活及促腫瘤生長活性的夾氧雜葸類化合物CF-31。此化合物結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特，雖然沒有經(jīng)典配體結(jié)合tRXRα所必須的極性端，但卻與tRXRα有很強(qiáng)的親和力。計算機(jī)模擬顯示，CF-31骨架結(jié)構(gòu)和經(jīng)典RXRα配體相似，但有一伸長的3-甲基-2-丁烯支鏈，該側(cè)鏈能夠與tRXRα-LBP區(qū)的Va1349，Ile324，Phe313，Phe346和Ile268形成很強(qiáng)的疏水相互作用，闡明了一個新型的RXRα配體結(jié)合位點(diǎn)。
　　 CF-31能

3、夠抑制多種腫瘤細(xì)胞中AKT的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。干擾RXRα?xí)魅魿F-31抑制TNFα誘導(dǎo)AKT激活的能力，而轉(zhuǎn)入tRXRα?xí)鰪?qiáng)這種能力。CF-31還可以增強(qiáng)其他抗癌藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，且這種協(xié)同作用是tRXRα依賴性的。最重要的是CF-31可以抑制TNFα所誘導(dǎo)的tRXRα與p85相互作用，從而抑制TNFα通過激活A(yù)KT介導(dǎo)的生存通路，增強(qiáng)其激活的外源性凋亡通路。
　　 綜上所述tRXRα可以促進(jìn)腫瘤的生長，CF-31通過