舒林酸衍生物K-80003的大鼠藥動學研究.pdf

1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類經(jīng)典的藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎效果，至今仍廣泛用于臨床。對環(huán)氧化酶(COX)的抑制作用為其作用的基礎。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs具有抗腫瘤效果。舒林酸為傳統(tǒng)非選擇性非甾體抗炎藥，其也具有抗腫瘤活性。先前的機制研究大多是研究舒林酸作用于COX而產生的抗腫瘤作用，近年來有研究發(fā)現(xiàn)其也可依靠非COX機制而抗腫瘤。維甲酸受體(RXR)是舒林酸非COX機制中重要的一個受體，研究發(fā)現(xiàn)舒林酸可以通過與RXR結合

2、，抑制腫瘤細胞的生長，誘導腫瘤細胞凋亡。如果可以對舒林酸進行結構改造提高其對于RXR的親和能力，那么就有希望得到抗腫瘤活性更高的化合物。依照這個思路，本校其他課題組合成了舒林酸衍生物K-80003，其對于RXR的親和力更高，實驗證實其對于腫瘤細胞的抑制作用也比舒林酸強，而且其對COX-1和COX-2的抑制作用很低，即其不會因抑制COX而產生相關的副作用，應用前景良好。
　　 對于一個新的候選化合物，臨床前藥動學研究是十分有必要的

3、。本課題旨在通過了解K-80003及代謝物M1在大鼠體內的血藥濃度經(jīng)時變化規(guī)律、求得K-80003的主要藥動學參數(shù)、考察K-80003及M1在大鼠體內各臟器的分布及K-80003的血漿蛋白結合特征，闡明K-80003在大鼠體內的動態(tài)變化規(guī)律及特點，為其成藥性提供必要的藥動學依據(jù)。論文主要包括以下幾部分內容:
　　 1.生物樣品中K-80003分析方法的建立
　　 通過遴選適合的血漿樣品處理方法、流動相、檢測條件等，建立利

4、用HPLC法測定生物樣品中K-80003的含量。經(jīng)過比較乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、石油醚、乙醚等不同的萃取溶劑和甲醇、乙腈等直接沉淀蛋白的方法，最終確定以乙酸乙酯為有機萃取劑的液液萃取法來處理樣品。對比不同物質，選用吲哚美辛作為內標。摸索不同的有機相種類、有機相與水相比例、流速、柱溫等條件，最終確定以下色譜條件:乙腈/水系統(tǒng)，采用梯度洗脫，洗脫程序為乙腈(％):0→6min，40％→85％，6min以后，85％至結束;檢測波長:3

5、30nm;流速:0.8mL/min;柱溫:30℃。
　　 2.K-80003血藥濃度測定和藥動學參數(shù)
　　 求取大鼠經(jīng)靜脈給予低、中、高三個劑量（5、10、20mg/kg）K-80003后，于不同時間采集血漿樣品，處理后進樣測得血藥濃度。利用軟件繪制血藥濃度-時間曲線并求取藥動參數(shù)。測得半衰期t1/2分別為68.11±1.71、67.99±5.20和68.43±2.49min，AUC分別1273.28±85.15、404

6、6.65±332.61和9354.97±911.98 min·μg/mL，K-80003在大鼠體內的轉運過程符合線性藥動學規(guī)律。
　　 大鼠灌胃給予20mg/kg劑量的K-80003后，得到口服藥動學參數(shù)，半衰期t1/2為107.90±6.87min，AUC為6230.00±520.46min·μg/mL，口服生物利用度為66.42％。
　　 在實驗中發(fā)現(xiàn)大鼠血漿中有代謝物M1存在，因此對M1的基本藥動規(guī)律也進行了研究。

7、靜脈注射10mg/kg劑量后，于不同時間點取樣，得t1/2為8.11±0.71h，灌胃給藥20mg/kg后，得t1/2為10.26±0.98h，半衰期大大延長。
　　 3.K-80003在大鼠體內的組織分布研究
　　 經(jīng)過驗證之前建立的方法仍然適用于組織樣品中K-80003的含量測定。靜脈給予10mg/kg的K-80003后，于不同時間點取各組織進行測定，結果表明，K-80003在體內廣泛分布，在肝臟、肺、腎臟和心臟中濃