淋巴瘤靶向治療分子機制及表觀遺傳學(xué)機制研究.pdf

1、本文對淋巴瘤靶向治療分子機制及表觀遺傳學(xué)機制進行了研究。文章分為兩個部分： 第一部分：毛萼乙素通過多途徑、多靶點誘導(dǎo)淋巴瘤細胞凋亡。毛萼乙素是一種從唇形科植物疏花毛萼香茶菜中提取得到的二萜類化合物。近年來的研究中，我們發(fā)現(xiàn)它具有很強的抗白血病細胞活性。本研究進一步對毛萼乙素在人類淋巴瘤細胞中的作用機制進行了探討。結(jié)果顯示毛萼乙素對多種B和T淋巴瘤細胞均具有生長抑制作用，并且在早期即激活caspase家族，顯著誘導(dǎo)細胞凋亡。在ca

2、spase活化的過程中伴隨著Bid裂解及Bcl-2/Bax和Bcl-xL/Bax下調(diào)。毛萼乙素誘導(dǎo)淋巴瘤細胞凋亡的機制涉及多途徑、多靶點，它不僅普遍抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的表達水平；而且下調(diào)Akt活性，致其下游一系列底物，如p-Bad、IKKα/β和Raf-1失活，P21上調(diào)；最終導(dǎo)致NF-kB活性下降，細胞周期阻滯，細胞凋亡發(fā)生。毛萼乙素還能以依賴細胞內(nèi)活性氧的方式激活p-ERK表達而誘導(dǎo)細胞凋亡。總之，毛萼乙素是一種非常有前景的治

3、療人類淋巴瘤的候選靶向藥物。 第二部分：DNA去甲基化聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿└淖兞馨土黾毎蠵RDM1α和β異構(gòu)型的表達。PRDM1基因?qū)儆谝职┗騊RDM家族，是淋巴細胞分化過程中的普遍調(diào)控子。該基因能夠同時編碼兩種異構(gòu)型蛋白，PRDM1α和PRDM1β。這兩種產(chǎn)物的比例失衡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床預(yù)后密切相關(guān)。本研究從表觀遺傳學(xué)角度對PRDM1α基因在淋巴瘤細胞中的沉默機制進行了初步地探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管PRDM1β表達水

4、平在不同的淋巴瘤細胞中存在著差異性，但是PRDM1α的表達無一例外地被下調(diào)，即PRDM1α/PRDM1β的平衡關(guān)系遭到了破壞。當(dāng)用表觀遺傳治療藥物5-Aza-CdR和SAHA聯(lián)合作用于淋巴瘤細胞時，能夠抑制淋巴瘤細胞生長，改變淋巴瘤細胞中PRDM1α和PRDM1β的表達水平，使其恢復(fù)PRDM1α/PRDM1β的平衡關(guān)系，從而誘導(dǎo)淋巴瘤細胞發(fā)生凋亡。進一步對有關(guān)DNA甲基化的研究證明，在PRDM1α和PRDM1β基因啟動子CpG島區(qū)域存在