紅霉素促進(jìn)胃動(dòng)力的中樞機(jī)制研究.pdf

1、[背景與目的]
　　紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中的一種，廣泛應(yīng)用于支原體、衣原體感染。因其有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，即使靜脈應(yīng)用也會(huì)造成惡心嘔吐等，因而其臨床應(yīng)用受到一定局限。不過(guò)，這從另一方面提示其可能對(duì)胃動(dòng)力有一定的作用。1984年，英國(guó)學(xué)者Pilot觀察到紅霉素可以促進(jìn)胃蠕動(dòng)，同年日本學(xué)者Itoh也證實(shí)小劑量紅霉素可以誘發(fā)一個(gè)新的刪C(消化間期移行性肌電活動(dòng))。這些發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了胃動(dòng)力研究的新里程。1986年，秦新裕等又證實(shí)大劑量紅霉素

2、可增加飽腹或空腹犬的小腸快波數(shù)，說(shuō)明紅霉素有促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用。近15年以來(lái)，臨床上紅霉素逐漸作為胃腸動(dòng)力紊亂的治療藥物而得到廣泛使用。
　　近年來(lái)，對(duì)紅霉素促胃動(dòng)力的機(jī)制開(kāi)展了大量的研究。大量藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明紅霉素是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑。外周方面，紅霉素的促胃動(dòng)力機(jī)制可能是通過(guò)腸自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的乙酰膽堿能神經(jīng)元或直接作用于平滑肌上的胃動(dòng)素受體，引起乙酰膽堿釋放，致胞內(nèi)鈣離子的釋放和細(xì)胞膜電壓依賴(lài)性鈣通道開(kāi)放，從而導(dǎo)致平滑肌的收縮。同

3、時(shí)紅霉素可以通過(guò)血腦屏障；胃動(dòng)素受體可在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)檢測(cè)到；在中樞內(nèi)微注射紅霉素可加強(qiáng)胃動(dòng)力，改變神經(jīng)元放電活動(dòng)；切斷或冷凍迷走神經(jīng)干可以影響胃動(dòng)力。以上這些證明紅霉素促胃動(dòng)力存在中樞作用，且與迷走神經(jīng)通路有關(guān)。但其具體作用機(jī)制并不明確。支配胃運(yùn)動(dòng)的胃迷走神經(jīng)節(jié)前纖維主要起源于延髓的迷走神經(jīng)背核，其內(nèi)的胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元作為中樞內(nèi)胃運(yùn)動(dòng)調(diào)控的最后共同通路，不僅接受乙酰膽堿的調(diào)制，也接受谷氨酸能、GABA能、甘氨酸能突觸傳入

4、，紅霉素是否、以及如何通過(guò)對(duì)胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元突觸傳入的調(diào)控影響胃運(yùn)動(dòng)尚缺乏研究。紅霉素對(duì)中樞延髓水平其他細(xì)胞核團(tuán)是否也有類(lèi)似作用也未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)胃壁注射示蹤劑逆行追蹤胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，采用膜片鉗技術(shù)研究紅霉素對(duì)其突觸傳入的調(diào)控及其相關(guān)機(jī)制，有可能在突觸水平闡明紅霉素促進(jìn)胃動(dòng)力的部分中樞機(jī)制。
　　[研究?jī)?nèi)容]
　　1、延髓腦片中胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的定位。
　　2、紅霉素對(duì)神經(jīng)元突觸傳入的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制

5、。
　　3、通過(guò)比較紅霉素對(duì)胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元、心迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元以及對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)相關(guān)神經(jīng)元的作用，研究紅霉素對(duì)胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元作用的特異性。
　　[方法]
　　1、大鼠延髓腦片的制備。
　　2、大鼠胃迷走節(jié)前神經(jīng)元逆行熒光標(biāo)記。
　　3、大鼠胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元、心迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的鑒定、突觸前活動(dòng)記錄及神經(jīng)藥理學(xué)分離。
　　[結(jié)果]
　　1、通過(guò)胃壁用Rhodamine標(biāo)記的中樞胃迷

6、走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元均位于迷走神經(jīng)背核內(nèi)。與之對(duì)照，通過(guò)心包脂肪墊標(biāo)記的心迷走神經(jīng)元和通過(guò)氣管壁標(biāo)記的呼吸運(yùn)動(dòng)相關(guān)神經(jīng)元位于延髓疑核內(nèi)。兩者細(xì)胞定位與形態(tài)均有不同。
　　2、紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的自發(fā)的和微小的甘氨酸能突觸傳入的頻率，在大劑量條件下抑制其幅度。對(duì)自發(fā)的γ-氨基丁酸能抑制性突觸后電流無(wú)明顯影響。
　　3、紅霉素對(duì)心迷走運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、呼吸運(yùn)動(dòng)相關(guān)神經(jīng)元的甘氨酸能抑制性突觸后電流的幅度和頻率無(wú)作用。

7、　　4、同等劑量的胃動(dòng)素受體特異性阻斷劑GM109可以阻斷紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元自發(fā)的和微小的甘氨酸能突觸傳入的作用，而GM109本身對(duì)胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元甘氨酸能抑制性突觸后電流的幅度和頻率無(wú)影響。
　　[結(jié)論]：
　　1、通過(guò)胃壁逆行熒光標(biāo)記的中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元均位于迷走神經(jīng)背核內(nèi)。
　　2、紅霉素對(duì)中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入有抑制作用，此作用屬突觸前抑制，非動(dòng)作電位依賴(lài)。對(duì)γ-氨

8、基丁酸能突觸傳入活動(dòng)無(wú)作用。
　　3、紅霉素抑制胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的甘氨酸能突觸傳入，間接興奮通過(guò)迷走神經(jīng)，從而導(dǎo)致胃動(dòng)力增加。這可能是紅霉素促胃動(dòng)力的中樞機(jī)制之一。
　　4、紅霉素對(duì)心迷走運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、呼吸運(yùn)動(dòng)相關(guān)神經(jīng)元的甘氨酸能抑制性突觸后電流的幅度和頻率無(wú)此作用說(shuō)明紅霉素促胃動(dòng)力的中樞作用存在特異性。
　　5、同等劑量的胃動(dòng)素受體特異性阻斷劑可以阻斷紅霉素抑制中樞胃迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元甘氨酸能突觸傳入的作用。表明紅