鹽酸苯達莫司汀的質(zhì)量分析.pdf

1、藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。藥物的質(zhì)量研究是藥物質(zhì)量標準制定非常重要的參考資料和依據(jù)。藥物質(zhì)量標準是保證藥物質(zhì)量所設(shè)定的系列檢測方法和指標，是實現(xiàn)藥物療效穩(wěn)定的基本要求，也是藥物質(zhì)量監(jiān)控的依據(jù)。藥物質(zhì)量標準研究是研究控制藥物質(zhì)量的技術(shù)方法和各種指標，通過這些技術(shù)方法對各種指標進行檢測，達到控制藥物質(zhì)量的目的。藥物的穩(wěn)定性考察為藥物的有效期提供依據(jù)，同時也為藥物在生產(chǎn)、運輸、貯存以及臨床使用提供重要的參考數(shù)據(jù)。

2、本文分別從原料藥鹽酸苯達莫司汀的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究兩個方面對鹽酸苯達莫司汀的質(zhì)量進行控制，并制定其質(zhì)量標準草案，為鹽酸苯達莫司汀的質(zhì)量標準制定提供依據(jù)。
　　 一、鹽酸苯達莫司汀質(zhì)量研究
　　 本文建立了鹽酸苯達莫司汀原料藥質(zhì)量研究方法。主要從性狀、鑒別、檢查和含量測定四個方面對鹽酸苯達莫司汀原料藥進行質(zhì)量研究。
　　 性狀主要考察外觀性狀、引濕性、溶解度和熔點，試驗結(jié)果表明鹽酸苯達莫司汀原料藥為白色至類白色疏

3、松狀粉末，無臭，味微苦，略有引濕性，在甲醇、DMSO、DMF、冰醋酸中易溶，在水、乙醇中溶解，在乙腈中微溶，在乙醚、乙酸乙酯、甲苯中不溶，熔距為148℃～151℃。
　　 分別通過化學反應(yīng)法、紅外分光光度法和高效液相色譜法對鹽酸苯達莫司汀原料藥進行鑒別，結(jié)果表明化學反應(yīng)法顯示氯化物的特征鑒別反應(yīng)，鹽酸苯達莫司汀原料藥與鹽酸苯達莫司汀對照品的紅外吸收圖譜一致，高效液相色譜圖中供試品主峰和對照品主峰的保留時間一致。這三種鑒別方法專屬

4、性強，靈敏度高，重復性好，操作簡便。
　　 檢查項分別考察了溶液的澄清度與顏色、酸度、吸光度、有關(guān)物質(zhì)檢查、有機溶劑殘留、干燥失重、水分檢查和熾灼殘渣等。結(jié)果表明，鹽酸苯達莫司汀原料藥水溶液澄清、無色；本品水溶液pH在3.20～3.30范圍內(nèi)，在235nm和330nm波長處有最大紫外吸收；有關(guān)物質(zhì)檢查中單個雜質(zhì)均低于0.1％，雜質(zhì)純度合格；有機溶劑殘留檢查中的有機溶劑四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷和甲苯均在限度范圍內(nèi)，并進行

5、了方法學研究；水分測定結(jié)果表明鹽酸苯達莫司汀原料藥測定過程中的水分含量為0.60％～1.50％；干燥失重結(jié)果表明，本品在105℃恒溫干燥減濕重量為2.80％～4.85％；熾灼殘渣檢查結(jié)果表明，本品高溫熾灼后的殘渣為0.15％～0.20％。
　　 鹽酸苯達莫司汀原料藥的含量測定采用高效液相色譜法和非水滴定法分別進行測定。高效液相色譜法結(jié)果表明，本品含量按無水物計算，含量在99.77％～100.76％，并進行了方法學研究，方法可行；

6、非水滴定法結(jié)果表明，本品含量在99.75％～100.51％，與高效液相色譜法測定結(jié)果相似，方法可行。
　　 二、鹽酸苯達莫司汀穩(wěn)定性研究
　　 1、影響因素試驗分別在高溫、高濕和強光照射下考察鹽酸苯達莫司汀原料藥的在不同時間段的穩(wěn)定性，分別在第5天和第10天取樣檢測。目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及其可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。從試驗結(jié)果

7、可以看出，鹽酸苯達莫司汀原料藥在上述條件下吸濕不是很明顯，水分增加量很少，尤其是在高溫試驗條件下，基本不增加，含量基本無變化，無明顯的降解產(chǎn)物，純度合格，說明本品固體粉末在一定條件下比較穩(wěn)定。
　　 2、加速試驗本試驗考察鹽酸苯達莫司汀原料藥固體粉末在試驗期間第1個月、2個月、3個月和6個月，在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月的穩(wěn)定性。目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝

8、、運輸、貯存提供必要的資料。本試驗通過分別按水分、樣品含量以及有關(guān)物質(zhì)分析等項目進行檢測，結(jié)果表明，鹽酸苯達莫司汀原料藥固體粉末在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月穩(wěn)定。
　　 3、長期穩(wěn)定性試驗長期穩(wěn)定性是在接近藥物的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性考察，目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。本試驗把3批苯達莫司汀原料藥在溫度25℃±2℃，相對濕度為60％±10％的條件下放置9個月，分別于0個月、3個月、6個月和9

9、個月取樣，按水分、樣品含量以及有關(guān)物質(zhì)分析項目進行檢測。結(jié)果表明，鹽酸苯達莫司汀原料藥固體粉末在溫度25℃±2℃，相對濕度為60％±10％的條件下放置9個月穩(wěn)定。
　　 三、鹽酸苯達莫司汀的降解產(chǎn)物研究
　　 1、鹽酸苯達莫司汀電噴霧離子阱質(zhì)譜分析本文建立了鹽酸苯達莫司汀電噴霧離子阱質(zhì)譜分析方法，采用離子阱質(zhì)譜的多級離子碰撞裂解方式，通過主要特征碎片離子研究其裂解規(guī)律。結(jié)果表明，鹽酸苯達莫司汀在正離子模式下，主要通過脫去

10、羧基中的H2O、CO碎片和C-5位N上的HCl、CH3Cl和CH2=CH2Cl碎片的方式進行裂解，為鹽酸苯達莫司汀的結(jié)構(gòu)修飾及代謝研究等提供了參考依據(jù)。
　　 2、研究鹽酸苯達莫司汀臨床給藥過程中的降解產(chǎn)物并對其結(jié)構(gòu)進行確證。用高效液相色譜儀考察鹽酸苯達莫司汀氯化鈉水溶液(0.5mg/mL)室溫條件下隨時間增加的降解情況，再用高分辨率的ThermoScientificLCQFleetLC/MSn系統(tǒng)進行多級質(zhì)譜掃描，獲得分子量信

11、息，最后使用高分辨率和高靈敏度的ThermoScientificQExactiveLC/MS2系統(tǒng)獲得元素組成，確證降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。結(jié)果隨著時間增加，降解產(chǎn)物HP1和HP2的量隨著鹽酸苯達莫司汀氯化鈉水溶液在室溫條件下放置時間增加而逐漸增加，通過LCQFleetLC/MSn分析獲得降解產(chǎn)物HP1和HP2的分子量分別為339和321，再通過高分辨質(zhì)譜QExactive分析，獲得降解產(chǎn)物HP1和HP2的元素組成分別為C16H23O3N3Cl和