普盧利沙星片的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、普盧利沙星(Prulifloxacin)，代號(hào)NM441或AF3012，為日本新藥公司和明治制果公司共同開發(fā)研制的第四代氟喹諾酮類抗菌藥，目前尚未在國(guó)內(nèi)上市?？诜笾饕尚∧c吸收，在門靜脈血管和肝臟中的雙氧酶作用下脫去C7位上的5-甲基-2-氧-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基，成為具有抗菌活性的NM394(AF3013)。其抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體和支原體等均有效，對(duì)革蘭陰性菌抗菌作用較其他喹諾酮類和抗菌

2、藥物強(qiáng)大，特別是綠膿桿菌。國(guó)外研究顯示，該藥反復(fù)給藥無明顯蓄積性，不良反應(yīng)少。幾乎沒有氟喹諾酮類藥物常見的光毒性、心臟毒性及肝臟毒性。 為了解我國(guó)成都科倫藥物研究所研制的普盧利沙星片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，本課題以男性健康志愿者為對(duì)象，以NM394為目標(biāo)化合物，建立了反相高效液相色譜方法測(cè)定其在血漿和尿樣中的普盧利沙星濃度，為國(guó)人臨床合理應(yīng)用該藥提供科學(xué)依據(jù)。 方法： 1.考察測(cè)定血漿樣品和尿樣品中NM39

3、4的最佳樣本預(yù)處理和色譜分離條件，并進(jìn)行分析方法學(xué)驗(yàn)證。 2.單次三劑量交叉口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：采用非盲法隨機(jī)交叉給藥，即9名受試者分為3組，每組分別接受200、300、400mg(均為NM394含量)劑量，留取血樣、尿樣，采用RP-HPLC法檢測(cè)NM394濃度，采用DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)程序計(jì)算NM394藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，評(píng)價(jià)其劑量相關(guān)性。同期觀察不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其安全性。 3.多次口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：9名受試

4、者每12小時(shí)口服300mg(NM394含量)藥物，連續(xù)服用13次。按規(guī)定時(shí)間采血和留取尿樣，采用RP-HPLC法檢測(cè)NM394濃度，采用DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)程序計(jì)算NM394藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，觀察多次口服給藥NM394蓄積性，同期觀察不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其安全性。 結(jié)果： 1.建立的血漿和尿液中NM394RP-HPLC檢測(cè)方法，使血漿和尿液中NM394能夠得到較好分離，無明顯干擾峰，表明方法專屬性強(qiáng)。血中最低檢測(cè)濃度可達(dá)到2n

5、g/mL，在5～5000ng/mL范圍內(nèi)呈良好的線性，r=0.9999，回歸方程為A=1.92×103C+8.97x102，方法回收率范圍在100.64％～101.00％之間，日內(nèi)、日間變異系數(shù)均在5％以內(nèi)。尿中最低檢測(cè)濃度可達(dá)到10ng/mL，在50～5000ng/mL范圍內(nèi)呈良好的線性，r=0.9999，回歸方程為A=1.11×103C+3.67×103，方法回收率范圍在97.20％～100.20％之間，日內(nèi)、日間變異系數(shù)均在5％以

6、內(nèi)，符合藥代動(dòng)力學(xué)分析的要求。 2.普盧利沙星進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為NM394，受試者單劑空腹口服200、300和400mg劑量后，NM394的體內(nèi)過程符合血管外二室模型。血藥峰濃度(Cmax實(shí)測(cè)值)分別為1.488、2.077和2.399mg/L；達(dá)峰時(shí)間分別為給藥后1.17、1.50和1.44h；平均消除半衰期t1/2β為9.00～10.00h；平均藥時(shí)曲線下面積(AUC0-∞)分別為9.786、12.903和15.22h.mg

7、/L；Cmax和AUC0-∞線形回歸分析結(jié)果呈顯著線性關(guān)系；48h尿藥平均累積排出率分別為56.9％、54.16％和44.88％。 3.受試者300mg多次口服給藥，末劑給藥后體內(nèi)過程符合血管外二室模型。末劑平均高峰血藥濃度(Cmax實(shí)測(cè)值)為2.595mg/L；平均達(dá)峰時(shí)間為1.111h，t1/2β為10.63h。多劑量Cmax和AUC0-∞值均較單劑量為高，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)AuC0-∞差異具有顯著性(P＜0.05)。平均穩(wěn)態(tài)濃度

8、(Cav)為1.089mg/L，波動(dòng)度(DF)為1.936，蓄積因子(R)為1.275。多劑量末劑給藥后48h與單劑給藥后48h平均累積排出率經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)無顯著性差異(P=0.572)。 4.單劑空腹口服給藥各組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅400mg組出現(xiàn)一例輕度心悸、腰酸，可耐受，未做處理而自行消失。多劑口服給藥后，個(gè)別受試者有心悸、皮膚干燥、搔癢伴灼痛感、、唾液分泌增多、下肢肌肉疼痛、大便干燥等發(fā)生，另有一例在第4～6天晨起和晚睡

9、前出現(xiàn)一過性嗅覺喪失，約1h后嗅覺自行恢復(fù)，最后一次服藥后第二天該癥狀自行消失，以上癥狀受試者均可耐受。亦見輕度AST和(或)ALT升高，均在正常值范圍內(nèi)，呈一過性，停藥自行恢復(fù)，無臨床意義。 結(jié)論： 1.所建立RP-HPLC檢測(cè)方法具有簡(jiǎn)便、快速、靈敏度高、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)，可用于NM394的臨床藥動(dòng)學(xué)研究。 2.單劑空腹口服給藥200、300和400mg劑量，NM394的Cmax和AUC與劑量有良好劑量相關(guān)性。