多骨纖維發(fā)育不良

1、多骨纖維發(fā)育不良,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,polyostotic fibrous dysplasia,別名,Albright綜合征；McCune-Albright綜合征；multiple fibrous dysplasia of bone；多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良癥；多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良；多骨纖維性結(jié)構(gòu)不良；多骨纖維性結(jié)構(gòu)不良癥；多骨性纖維異常增生癥,類別,內(nèi)分泌科/甲狀旁腺疾病和鈣磷代謝疾病,ICD號,E21.4,概述,多骨纖維發(fā)

2、育不良(polyostotic fibrous dysplasia)，又稱Albright綜合征或McCune-Albright綜合征(MAS)。該病最早由McCune(1936)和Albright(1937)描述，是一種骨生長發(fā)育性病變，臨床以骨骼損害、性早熟和皮膚色素沉著為本病3大主征的疾病。少數(shù)病人還合并其他內(nèi)分泌功能的異常。,流行病學(xué),國內(nèi)報(bào)道本病占骨纖維發(fā)育異常病變的4%。國外報(bào)道2%，男女均可患病，但多見于女性，男女比例為1

3、∶3～6。該病可發(fā)生于任何年齡，國外有出生后發(fā)病的報(bào)道，絕大多數(shù)不超過30歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡為8歲，均為散發(fā)，未見有家族性發(fā)病或遺傳史者。,病因,病因未完全闡明。但近年來有突破性進(jìn)展。本征患者廣泛存在著鳥核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)的興奮性α亞基(Gs)基因突變，后者導(dǎo)致前成骨細(xì)胞增殖和骨纖維發(fā)育不良。Gs突變多位于基因編碼的RaolC或RaolH部位。,發(fā)病機(jī)制,自1994年以來，該病的病因?qū)W研究有了突破性的進(jìn)展。Malchoff和Sh

4、enker等人首先通過對MAS病人組織和細(xì)胞分子生物學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)患者細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的鳥核苷酸結(jié)合蛋白(guanine nucleotide binding protein、G蛋白)中的刺激G蛋白(Gs)α亞基基因發(fā)生了突變(Gs由α、β、γ3個(gè)亞基組成)。當(dāng)Gs的功能受損時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的cAMP堆積→細(xì)胞內(nèi)cAMP增高。其結(jié)果是，①刺激那些依賴cAMP作用的受體(如ACTH、TSH、FSH、LH受體)被激活，使相關(guān)的激素直接作用于某些靶器官

5、、靶細(xì)胞功能增強(qiáng)。,發(fā)病機(jī)制,例如，使黑色素細(xì)胞分泌黑色素增多→皮膚色素沉著；②機(jī)體對多種激素產(chǎn)生抵抗，如對PTH抵抗導(dǎo)致骨質(zhì)軟化和佝僂病；③活化的Gs下調(diào)骨鈣素水平，增加了前成骨細(xì)胞的增殖，使其分化受抑制，導(dǎo)致骨纖維發(fā)育不良，形成骨組織構(gòu)象畸形。 新近又有學(xué)者通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)用特異的等位基因引物、特異等位核苷酸雜交和DNA排序，測得Gs的α亞單位的突變位于基因編碼的R201C或R201H部位。而引起突變的原因是因?yàn)?/p>

6、GTP酶的活性增高，損傷了介導(dǎo)的受體活性所致。,臨床表現(xiàn),1.骨骼損害 骨損害以灶性病變?yōu)橹?。灶性病變處由纖維結(jié)締組織和散在的未成熟的交織骨骨片和軟骨組織結(jié)節(jié)組成。骨損害常以骨髓腔向骨皮質(zhì)膨脹，導(dǎo)致骨皮質(zhì)變薄。部分多發(fā)性纖維結(jié)構(gòu)不良的局部病變可有液化、囊變、出血和軟骨結(jié)節(jié)內(nèi)的骨化而形成局灶性畸形，累及骨承重部位可導(dǎo)致跛行，甚至病理性骨折。 以上病變?nèi)砉枪趋谰衫奂埃鶕?jù)病變性質(zhì)可分為單發(fā)型和多發(fā)型兩種。單發(fā)者以股骨、脛骨和肋

7、骨最常見，脊柱和骨盆相對少見。,臨床表現(xiàn),30%累及顱面骨，但主要累及上、下頜骨和顱骨頂部。顱底骨質(zhì)增生硬化常壓迫顱神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮。面骨過度增生，使面容不對稱，鼻竇閉塞。脊柱、盆骨和四肢長骨損害導(dǎo)致骨畸形和病理性骨折及骨痛。多發(fā)者累及身體雙側(cè)或一側(cè)為主，下肢、股骨、脛骨和骨盆較常見，較少累及的部位為肋骨和顱骨的侵犯，可累及顱底。 2.皮膚色素沉著 皮膚色素沉著發(fā)生于骨骼病變的同側(cè)，呈局限性深褐色扁平斑，典型的色素斑稱Ca

8、fe-au-lait斑點(diǎn)，形狀不規(guī)則，常為小片狀分布；皮膚色素沉著多見于背部，亦多見于口唇、頸背、腰臀部和大腿等處。,臨床表現(xiàn),在出生時(shí)，色素斑可不明顯，但隨年齡的增長或陽光暴曬而明顯加重、變深。色素沉著的外形與骨病變的多少有關(guān)。如色素沉著邊緣清晰，一般僅單一骨受累；若邊緣不清，呈地圖狀，一般為多部位骨受累。 3.性早熟 以女性多見，性早熟的年齡多在6歲以前，平均發(fā)育年齡為3歲。有出生后第1個(gè)月就出現(xiàn)性早熟的報(bào)道。女性月經(jīng)來潮

9、是性早熟的首要癥狀，發(fā)生在乳腺發(fā)育前，血漿雌激雌激素水平波動(dòng)在正?；蝻@著升高(＞900pg/ml)之間，常呈周期性。,臨床表現(xiàn),幼年女性的LH和FSH水平受到抑制，并對GnRH刺激無反應(yīng)(除成人患者)，說明女孩的性早熟并不依賴促性腺激素。女性性早熟與骨齡相一致。長效的GnRH類似物賽庚啶(cyproheptadine)對青春期前病人治療無效.而芳香酶抑制劑睪內(nèi)酯對女孩有明顯的治療作用。 男孩出現(xiàn)的性早熟比女孩要少得多。睪丸增大

10、是相對稱的，隨后出現(xiàn)陰莖增大和陰毛，與正常青春期相等。睪丸的組織學(xué)檢查證實(shí)曲細(xì)精管增大，沒有或有少量的間質(zhì)細(xì)胞。 在女孩和男孩中，當(dāng)骨齡達(dá)到青春期年齡時(shí)，促性腺激素分泌開始，對GnRt的反應(yīng)變?yōu)榍啻浩?，此時(shí)為促性腺激素依賴性性早熟便與早先的非促性腺激素依賴性性早熟重疊，在女孩中月經(jīng)多變得規(guī)律，在成人階段，女性病人的青春發(fā)育期正常，有正常的生殖功能。,臨床表現(xiàn),4.多內(nèi)分泌異常及其他器官病變 除以上3大主征的兩種或一種異常外，有

11、些病人還存在內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌的異常。 (1)甲狀腺異常： 可發(fā)生在MAS的任何年齡，甚至在出生后不久就發(fā)生。發(fā)生本癥的甲亢與Graves病的特征不同，在男女中的分布相同，其出現(xiàn)甲狀腺腫趨于多發(fā)性結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)常為良性，顯示放射性碘攝取率增高。多數(shù)情況下，結(jié)節(jié)常并發(fā)甲亢，但測定甲狀腺激素常在正常上限。TRH刺激試驗(yàn)顯示，TSH釋放受抑，甲狀腺病理顯示無淋巴細(xì)胞浸潤，也無甲狀腺抗體。,臨床表現(xiàn),這些均可與臨床的嚴(yán)重甲亢相鑒別

12、，如果甲亢臨床明顯，也可用抗甲狀腺藥物、同位素或手術(shù)治療。 (2)皮質(zhì)醇增多增多癥： 在MAS中并不如甲亢和性早熟常見。兒童皮質(zhì)醇增多增多癥表現(xiàn)為生長率減低，MAS發(fā)生的皮質(zhì)醇增多增多癥出現(xiàn)的年齡可能很早且癥狀嚴(yán)重。ACTH水平較低，大劑量地塞米松不能抑制其腎上腺功能。 (3)高磷酸尿和低磷血癥佝僂病或骨質(zhì)軟化可與MAS合并存在： MAS患者尿cAMP增加，與腎小球cAMP的濾過增加有關(guān)。,臨床表現(xiàn),若尿

13、磷反應(yīng)正常，尿cAMP對輸入外源性PTH的反應(yīng)遲鈍。用維生素D治療和口服磷酸鹽，佝僂病和軟骨病通常能得以糾正，但多數(shù)對治療有抵抗。 (4)其他： 肝臟的異常包括嚴(yán)重的新生兒黃疸，肝臟的酶活性增加，肝活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)膽汁淤積和膽管異常的表現(xiàn)。心臟的異常包括心臟擴(kuò)大，持續(xù)心動(dòng)過速和在年輕患者中的突發(fā)死亡。非典型心肌細(xì)胞肥厚在組織學(xué)上也表明內(nèi)分泌異常的作用。限制性肺疾患、動(dòng)靜脈分流或心臟原發(fā)異常和心臟傳導(dǎo)異常的病因還不清楚。,臨

14、床表現(xiàn),其他與MAS有關(guān)的異常未見報(bào)道。,并發(fā)癥,肢端肥大癥和高泌乳素血癥： 可出現(xiàn)于少數(shù)MAS病人中。MAS中的肢端肥大癥病人與那些垂體生長素瘤引起的肢端肥大癥病人類似。應(yīng)用TRH，GHRH后、GH水平增高不受葡萄糖抑制。兒童肢端肥大促進(jìn)骨骼生長、顱骨面的纖維發(fā)育不良也與肢端肥大癥類似。因MAS病程緩慢漸進(jìn)，所以MAS的病例應(yīng)予定期掃描顱骨。MAS的肢端肥大往往與高泌乳素血癥合并存在，但可有性腺功能低下和溢乳。相關(guān)的病理報(bào)道

15、最常見的是垂體的腺瘤和結(jié)節(jié)性增生。,并發(fā)癥,治療包括外科手術(shù)、放療、溴隱亭、長效生長抑素類似物。如果纖維增生發(fā)生在蝶鞍基部外科手術(shù)困難。放射治療有增加骨周圍惡化的危險(xiǎn)，可考慮藥物治療。,實(shí)驗(yàn)室檢查,生化或放射免疫檢查，其改變與合并內(nèi)分泌異常有關(guān)，如合并甲旁亢，則血鈣可升高，尿磷增多，血磷降低，ALP增高。合并性早熟，血清雌、孕或雄激素水平增高。合并肢端肥大癥和高泌乳素血癥則可測得增高的GH或PRL等。因病程緩慢，個(gè)別病情輕者也可無生化異

16、常。,其他輔助檢查,1.X線檢查 MAS的骨組織被異常增生的纖維組織所取代，表現(xiàn)為不同程度的骨膨脹，骨皮質(zhì)變薄，但完整。骨密度可為均勻性減低，或呈磨玻璃樣，或見條索狀、斑點(diǎn)致密陰影。國內(nèi)總結(jié)X線分4型： (1)囊狀改變： 分單囊和多囊，邊緣硬化，囊內(nèi)常見條狀骨及斑點(diǎn)狀致密影，常見于管狀骨和肋骨。 (2)毛玻璃改變： 髓腔囊狀膨脹呈毛玻璃狀密度，內(nèi)可有條狀骨紋和斑點(diǎn)狀鈣化。 (3)絲瓜筋狀改變：

17、 骨小梁粗大扭曲，頗似絲瓜筋狀，嚴(yán)重者如蛛網(wǎng)狀，長管狀骨粗大，骨狀紋一般和縱軸平行。,其他輔助檢查,(4)蟲蝕狀改變： 單發(fā)或多發(fā)的溶骨性改變，邊緣銳利如蟲蝕樣，可類似溶骨性轉(zhuǎn)移性破壞。 此外，脊柱和長骨常伴病理性骨折。 2.CT及MRI檢查 CT檢查費(fèi)用雖較X線照片高，但其密度分辨高于X線、對病骨內(nèi)的囊變、破壞、鈣化和骨化顯示較X平片敏感準(zhǔn)確。CT橫斷面克服了常規(guī)X平片前后重疊的缺點(diǎn)，可用于頭顱、脊柱和骨

18、盆等重疊較多的部位。 MRI對MAS的病理顯示無疑較常規(guī)X線或CT更敏感，能顯示大部分在X線平片或CT片上不能顯示的病灶(如壞死、液化、出血)，纖維或纖維骨樣組織病灶在T1加權(quán)像和T2加權(quán)像均呈低信號。,其他輔助檢查,骨干結(jié)構(gòu)不良在病變的不同階段可有不同的病理改變。如病灶內(nèi)的壞死液化在T1加權(quán)像上呈低信號，在T2加權(quán)像上呈高信號。 如壞死組織合并出血，T1加權(quán)像上呈高信號。病灶內(nèi)的鈣化和周緣的硬化在T1加權(quán)像和T2加權(quán)

19、像上呈明顯的低信號。 此外，少數(shù)病灶邊緣在T1和T2加權(quán)像上呈薄帶狀環(huán)狀高信號，其病理機(jī)制不清。某些病灶在T1加權(quán)像上呈不均勻的中低信號，而在T2加權(quán)像上則平片所見的“絲瓜筋”樣纖維結(jié)構(gòu)不良。而液化的病灶在T1加僅像上為中低信號，在T2加權(quán)像上為均勻高信號。,診斷,具有下列第1項(xiàng)或第2項(xiàng)則診斷可成立，如具有第3項(xiàng)應(yīng)高度考慮MAS診斷的可能。 1.具有骨損害、皮膚色素沉著和性早熟3大主征。 2.具有骨纖維結(jié)構(gòu)不良

20、的X線表現(xiàn)，皮膚Cafe-au-lait點(diǎn)，年齡在30歲以下，伴有內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌的異常。 3.具有第1項(xiàng)中的兩種或一種，加上內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌異常的年輕患者。,鑒別診斷,主要與變形性骨炎和神經(jīng)纖維瘤病(von Recklinghausen病)鑒別。 1.變形性骨炎 MAS骨病不典型時(shí)易與變形性骨炎相混淆，但變形性骨炎無性早熟，亦無色素沉著的Cafe-au-lait斑點(diǎn)，而血ALP明顯升高，可資鑒別。 2.神經(jīng)

21、纖維瘤病 累及骨骼，常合并有皮膚咖啡斑，不合并內(nèi)分泌異常，可與MAS類似。神經(jīng)纖維瘤病有皮下結(jié)節(jié)或軟性色塊改變及多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，亦無性早熟。,治療,此病有自限傾向，以下的措施可改善一些臨床癥狀，包括： 1.骨損害的內(nèi)科治療 (1)降鈣素： 降鈣素50～100U或益鈣寧40U隔天或1周2次，肌注，有人認(rèn)為該藥對骨畸形造成的局限腫脹和骨折刺激神經(jīng)末梢引起的疼痛有明顯止痛作用，無明顯副作用，因價(jià)格昂貴影響長期用藥。

22、 (2)二磷酸鹽制劑： 療效各家報(bào)道不一，常用的有： ①EHDP(disodium edetate)： 每天20mg/kg，口服療程6個(gè)月～1年。 ②帕米磷酸鹽(pamidronate)：,治療,60mg/d，靜脈滴注連用3天，每6個(gè)月重復(fù)1次。 病人在治療期間無自發(fā)性骨折發(fā)生，在治療2～3療程后骨痛及步態(tài)異常消失，肢體長度無變化，血ALP、尿羥輔氨酸下降，但尚未得到骨受損治愈的放射學(xué)及閃爍照

23、相的證實(shí)。 以上兩種藥使用也未見明顯副作用(可能與病例觀察太少有關(guān))，作用機(jī)制尚未明了。 2.骨畸形的外科治療 對于MAS的肢體畸形嚴(yán)重者可行截骨矯形術(shù)。刮除病灶骨，采用植骨與內(nèi)固定，術(shù)后有可能復(fù)發(fā)。若病變迅速增長，要警惕惡變?yōu)楣抢w維肉瘤，其次是骨肉瘤，此時(shí)不宜放射治療，以免誘發(fā)惡變。,治療,3.性早熟的治療 (1)羥孕酮(MPV)： 5～10mg/d，可抑制FSH、LH分泌，使乳房回縮，月經(jīng)停止，或使陰莖和

24、睪丸縮小，陰毛減少，療效肯定。少數(shù)病人有惡心、嘔吐、乏力、嗜睡等副作用，有肝、腎功能不全者慎用。 (2)醋酸甲地孕甲地孕甲地孕酮(danazol，danacrin，達(dá)那唑)： 能抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常體內(nèi)FSH、LH的基礎(chǔ)水平，療效同上，常用量50mg/次，1～2次/d或酌情調(diào)整劑量。副作用為肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，長期應(yīng)用需定期檢查肝功能，肝功能不全者禁用大劑量。,治療,(3)甲羥孕酮(depoprovera)：

25、 每次100～200mg，肌注，每2～3周1次，作用、療效與MPA類似。 (4)酮康唑： 具有抑制腎上腺和性腺類固醇合成的作用。最近來自美國馬里蘭醫(yī)療中心的Syed和chalew的報(bào)道顯示，他們使用酮康唑200mg,3次/d治療2例MAS的女性性早熟的病人1年后，性早熟得到遏止。副作用是皮膚瘙癢、皮疹，但并不影響使用，肝功能異常停藥后可恢復(fù)。 (5)睪酮內(nèi)酯： 能抑制雌激素分泌，促進(jìn)女孩乳腺成熟。

26、,治療,也促進(jìn)骨的線性生長和骨骼的成熟。對非促性腺激素依賴性性早熟療效肯定。用量為20～40mg/(kg·d)。 (6)他莫昔芬(tamoxifen)： 是目前認(rèn)為最優(yōu)秀的抗非促性腺激素依賴性性早熟的藥物，該藥能與雌二醇競爭雌激素受體，使雌激素耗竭。用此治療后，青春發(fā)育減慢，線性生長下降，當(dāng)中樞性青春期發(fā)育時(shí)，給予GnRH類似物治療，生長速度及骨骼成熟維持穩(wěn)定。用量為10～20mg，2次/d。,預(yù)后,本病的