骨標(biāo)志物檢測(cè)在臨床的應(yīng)用和意義

1、骨標(biāo)志物檢測(cè)及在臨床的應(yīng)用和意義,,,,內(nèi)容,骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的診斷和治療羅氏骨標(biāo)志物骨標(biāo)志物概況骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用,內(nèi)容,骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的診斷和治療羅氏骨標(biāo)志物骨標(biāo)志物概況骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用骨標(biāo)志物的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品,,,骨的代謝過(guò)程兩個(gè)階段: 吸收和合成,總 I型膠原氨基端前肽,β-膠原降解產(chǎn)物,N 端骨鈣素,,,,,骨的化學(xué)組成,無(wú)機(jī)基質(zhì) 70% 磷酸鈣 羥基磷灰石有機(jī)基質(zhì)

2、30% 1型膠原（90%） 骨鈣素（10%）,單位體積內(nèi)無(wú)機(jī)質(zhì)和有機(jī)質(zhì)總量被稱為骨量 。,骨質(zhì)疏松癥的定義,骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁減少骨脆性增加，骨折危險(xiǎn)度升高全身骨代謝障礙疾病主要發(fā)病人群：45歲以上的絕經(jīng)婦女，60歲以上的老年人臨床表現(xiàn)：疼痛 、駝背 、呼吸功能下降 、骨折我國(guó)老年人口1.34億，每年以3.2%的速度增加，60歲以上人口占總?cè)丝?0%以上【特點(diǎn)】靜態(tài)，隱匿性

3、疾病非特異性癥狀易被忽視病程較長(zhǎng),骨質(zhì)疏松的危害,脊椎骨折? 身高降低? 駝背? 疼痛（慢性或急性）,股骨頸骨折脛骨骨折? 急診外科治療? 30 % 無(wú)效? 20 % 死亡,橈骨和肱骨骨折? 保守治療? 比下肢和髂骨骨折病情輕,內(nèi)容,骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的診斷和治療羅氏骨標(biāo)志物骨標(biāo)志物概況骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用骨標(biāo)志物的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品,骨質(zhì)疏松癥的診斷方法,X線檢查 骨密度（BMD）測(cè)定

4、鈣、鎂、磷檢測(cè) 骨標(biāo)志物（吸收、合成、轉(zhuǎn)換）檢測(cè) β-Crosslaps （β-膠原降解產(chǎn)物） total P1NP （總I型膠原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin （ N 端骨鈣素 ）其它指標(biāo)檢測(cè) 甲狀旁腺素、睪酮、雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白 尿吡啶啉、骨堿性磷酸酶、 1,25(OH)2D3 ……,骨質(zhì)疏松癥的治療方法,抗再吸收治療二膦酸

5、鹽激素代替療法（HRT）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）降鈣素合成代謝治療PTH鍶鹽,內(nèi)容,骨質(zhì)疏松的概況骨質(zhì)疏松的診斷和治療羅氏骨標(biāo)志物骨標(biāo)志物概況骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用骨標(biāo)志物的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品,原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的骨標(biāo)志物,,,PTH,維生素 D,,,,tP1NP,ß-CrossLaps,骨鈣素,,,原發(fā)性骨質(zhì)疏松這三種標(biāo)志物可直接反應(yīng)骨代謝的狀態(tài),繼發(fā)性骨質(zhì)疏松這兩種標(biāo)志物有助于評(píng)估繼發(fā)性骨質(zhì)疏

6、松的病因,total P1NP （總骨1型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽）－骨合成標(biāo)志物 90%的骨基質(zhì)是由I型膠原質(zhì)組成的 ，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長(zhǎng)端，在前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質(zhì)。每合成一個(gè)膠原分子，就會(huì)有一個(gè)分子的PINP產(chǎn)生，因而PINP成了I型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，也因此可定義為一個(gè)具有真正意義的骨形成標(biāo)志物。在I型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間，PINP被釋放入細(xì)胞內(nèi)部

7、，最終進(jìn)入血液。,,ß-CrossLaps：骨吸收標(biāo)志物,膠原交聯(lián)的C端肽1型膠原的降解產(chǎn)物膠原降解時(shí)釋放入血 是骨重建過(guò)程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷從腎臟排出。,C-末端,N-末端,骨鈣素：骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物,骨鈣素是一種分子量約為5800D的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白（3%），其作用是將鈣結(jié)合到骨上。 血液中可出現(xiàn)完整的骨鈣素（氨基酸1-49）與N-MID片段（氨基酸1-43）。但是

8、完整的骨鈣素不穩(wěn)定，原因在于蛋白酶可在第43和44個(gè)氨基酸中間切斷，切斷后生成更為穩(wěn)定的N-MID片段。 N-MID 骨鈣素Elecsys測(cè)定使用兩種特異性的單克隆抗體，這兩種單克隆抗體趨向N-MID片段和N端片段的表位。通過(guò)該測(cè)定可檢測(cè)穩(wěn)定的N-MID片段與完整的骨鈣素分子。,甲狀旁腺素由甲狀旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一條肽鏈組成，含84個(gè)氨基酸，分子量為9.5KD。體內(nèi)PTH的功能: 刺激破骨細(xì)胞的活性

9、和促進(jìn)骨的再吸收 將鈣從骨轉(zhuǎn)移到血液中 減少維生素D受體的數(shù)量，降低細(xì)胞對(duì)維生素D的敏感性 在腎臟內(nèi)調(diào)節(jié)25（OH）維生素D代謝為1,25-（ OH ）維生素D,PTH 甲狀旁腺激素,維生素D的功能與合成,功能維持體內(nèi)鈣的平衡（血液中鈣和磷的濃度）增加小腸對(duì)鈣的吸收骨的礦化作用免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞分裂促進(jìn)細(xì)胞分化,合成,骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用,骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用,骨質(zhì)疏松癥的輔助診

10、斷骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估骨標(biāo)志物使用方法,骨質(zhì)疏松診斷X-ray,BMD,生物學(xué)檢測(cè),,,原發(fā)性骨質(zhì)疏松,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松PTHVit-D3,,,骨合成P1NP,骨吸收Β-CrossN-MID,骨標(biāo)志物 vs BMD,骨標(biāo)志物 vs BMD骨標(biāo)志物在治療開始后3個(gè)月就可以提供治療成功的信息用BMD評(píng)估治療的效果需要在大約在治療開始后兩年,骨標(biāo)志物診斷參考標(biāo)準(zhǔn),,輔助診斷：維生素D的檢測(cè)指征與測(cè)量值,懷

11、疑維生素D缺乏日光照射不足因脂肪吸收障礙，腸道吸收維生素D減少維生素D代謝增強(qiáng)（巴比妥類、抗驚厥藥物）維生素D喪失增多（腎病綜合征、腹膜透析）低鈣血癥、低磷血癥、堿性磷酸酶增多骨的礦物質(zhì)含量減少懷疑維生素D過(guò)量,維生素D的數(shù)值判讀：缺乏：20ng/ml (50 nmol/L)維生素D中毒： > 200ng/ml (500 nmol/L)(中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志2014年9月第20卷第9期),,骨

12、標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用,骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估骨標(biāo)志物使用方法,治療監(jiān)測(cè)：合成代謝治療三個(gè)月后P1NP即可判斷治療效果,合成治療：用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個(gè)月總P1NP即顯示150％的增加?？侾1NP增加超過(guò)40％就 表明合成治療是成功的。抗再吸收治療：用雙膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標(biāo)志物下降，表明骨轉(zhuǎn)換正常，這個(gè)治療是成功的。

13、對(duì)于抗再吸收治療骨形成標(biāo)志物和骨再吸收標(biāo)志物均下降。總P1NP下降超過(guò)40％就 表明抗再吸收治療是成功的。,,用P1NP監(jiān)測(cè)治療,治療監(jiān)測(cè)：抗再吸收治療三個(gè)月后ß-CrossLaps即可判斷治療效果,期望值：3個(gè)月后從基礎(chǔ)值至少降低35-55%,抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周β-CrossLaps明顯下降。突然停止治療后依從性差的患者情況（…..），會(huì)導(dǎo)致β-CrossLaps即刻升高，表明骨標(biāo)志物

14、敏感性高。 對(duì)治療有反應(yīng)的患者（—）骨標(biāo)志物維持在低水平上。 而對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者（---）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。β-CrossLaps從基線水平下降＞35-55%，表示治療成功（IOF推薦5）,骨質(zhì)疏松患者的治療監(jiān)測(cè)流程,診斷骨質(zhì)疏松,開始治療,，檢測(cè)標(biāo)志物的基礎(chǔ)值β-CrossLaps-抗再吸收治療total P1NP-合成代謝治療,3個(gè)月后監(jiān)測(cè)骨標(biāo)志物total P1NP或β-CrossLaps,抗

15、再吸收治療后β-CrossLaps明顯下降（大于35-55%）,合成代謝治療后total P1NP明顯上升（大于40%）,抗再吸收治療后β-CrossLaps無(wú)明顯降低,合成代謝治療后total P1NP無(wú)明顯升高,,維持目前治療，繼續(xù)監(jiān)控，每隔6-12個(gè)月一次,詢問(wèn)依從性、胃腸道副作用，必要時(shí)調(diào)整治療方案,,骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用,骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估骨標(biāo)志物使用方法,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估—骨

16、折風(fēng)險(xiǎn)高還是低？,ß-CrossLaps是鑒定骨折風(fēng)險(xiǎn)有用的輔助指標(biāo)。65~80歲女性臀部骨折的10年期風(fēng)險(xiǎn)率明顯增加,骨標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用,骨質(zhì)疏松癥的輔助診斷骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估骨標(biāo)志物使用方法,Elecsys Bone Marker,羅氏擁有最完善的骨標(biāo)志物檢測(cè)菜單, P1NP, β-crosslaps, Osteocalin（MID), 25-OH Vit D3和PTH采血時(shí)間：空腹清晨

17、8點(diǎn)，長(zhǎng)期觀察建議在相同條件下采血。使用常規(guī)方法采血，抗凝（EDTA－K3或肝素鋰）處理，置于標(biāo)準(zhǔn)管或內(nèi)有分離膠的試管收集 18分鐘檢測(cè)，快速準(zhǔn)確，即時(shí)可得檢測(cè)結(jié)果配套質(zhì)控品PreciControl Bone（復(fù)合質(zhì)控）ECL全自動(dòng)分析系統(tǒng)Elecsys 2010, cobas e 411, cobas e 601和Modular E170,Source; Roche,2005,,,骨標(biāo)志物和疾病的相關(guān)性表格,,,,骨標(biāo)志物