腫瘤標志物檢測的臨床應用介紹杭州_第1頁
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文檔簡介

1、腫瘤標志物免疫檢測臨床應用要注意的幾個問題,陸漢魁上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學科 上海糖尿病研究所 ,交流背景,來自一個特大型醫(yī)院科室從事免疫檢測的歷史比較長有多種免疫檢測設(shè)備承擔了50多項免疫檢測項目的比對研究有較好的臨床背景,快速、操作界面友好檢測靈敏度高檢測量程寬穩(wěn)定性好(包括儀器、試劑和質(zhì)控)時間性誤差和其他誤差概率小,ROCHE電化學發(fā)光免疫分析的優(yōu)勢,內(nèi)容,免疫檢測的實質(zhì)腫瘤標志物的定

2、義問題腫瘤標志物臨床應用中的幾點關(guān)鍵點和大家交流討論,免疫學可能是現(xiàn)代醫(yī)學科學最難的學科之一,超微量測量表達多元化方法多樣化個體多變化,Immunology is not really science, it’s rather an art!,免疫分析技術(shù)——可能是近五十年免疫學最顯著的進展,放射免疫分析、免疫放射分析、放射受體分析酶聯(lián)免疫分析 時間分辨熒光免疫分析化學發(fā)光免疫分析電化學發(fā)光免疫分析,放射免疫

3、分析-RIA獨特的測量技術(shù)可能也是人類歷史上最戲劇性的測量技術(shù),Ag + Ab ? AgAb Ag* Ag*Ab,超微量免疫分析的獨特性,利用異種免疫反應性測量含量!!!可測物與被測物只是相似而不是一致(RIA)!被測物的含量是通過計算推測得到的!!! Ag + Ab ? AgAb Ag* Ag*Ab,免疫測量的現(xiàn)實,多數(shù)大分子被測物的抗原性不清楚病

4、毒、蛋白、酶、特殊藥物特殊生物活性物質(zhì)測量抗體只針對多數(shù)被測物的一部分抗原性,微量物質(zhì)的免疫測量___是比較和篩查的結(jié)果,大分子在抗原性表達方面有多面性分子的空間結(jié)構(gòu)和影響因素仍然未知!抗體的篩選仍然也只能是綜合因素的選擇!可比性差批間差異不可避免免疫反應性與個體樣品測量的差異(以及干擾因素)很難解決。質(zhì)控是必要的,而標準化只能是一個相對的概念!,免疫測量現(xiàn)狀提醒臨床,多數(shù)情況下,免疫分析的測量值為臨床診斷提供依據(jù)!

5、大約有15~30%的檢測結(jié)果與臨床預期不一致!免疫性與生物表達量不相一致!而且免疫個體差異大!激素、藥物、定量分析等臨床解釋要慎重不同實驗室測量結(jié)果差異大,對比研究會出現(xiàn)很多問題待測樣品中的干擾因素仍然過于復雜.,免疫測量報告可能會出現(xiàn)以下的可接受的差誤:,偶爾出現(xiàn):非常高的濃度測量值測量結(jié)果為低值(HOOK效應),經(jīng)過稀釋測量或樣本預處理后才出現(xiàn)高值。不少見: 稀釋不成比例:高含量經(jīng)過稀釋測量后可能非比例性上升(這樣對前后對

6、比有影響)。常見:同一個樣品在相隔數(shù)天后重復測量,數(shù)值差異明顯;短期內(nèi)重復測量可能出現(xiàn)明顯的差異。,醫(yī)學應該是人類最謙遜的職業(yè),Jefferson: The real meaning of democracy is to keep politicians humbleDennis Patton:The real meaning of medical profession is to keep doctors humble,內(nèi)容

7、,免疫檢測的實質(zhì)腫瘤標志物的定義問題腫瘤標志物臨床應用中的幾點關(guān)鍵點和大家交流討論,腫瘤標志物免疫檢測指標和臨床,醫(yī)療效率最高爭議最多、事故最好,腫瘤是什么?,與正常相對應的異類不受控制多原性或無規(guī)律性破壞性和侵蝕性腫瘤___生物邪性的具體表現(xiàn),Cancer: Increasing Incidence with unchanged mortality,惡性腫瘤發(fā)病率升高的因素,人類平均壽命的提高臨床診斷技術(shù)的提高相對

8、早期診斷超聲腫瘤標志物CT普及穿刺技術(shù)特殊檢查手術(shù)成功率,惡性腫瘤生存率沒有升高的因素,人類營養(yǎng)狀況的改善特殊治療技術(shù)的提高診療服務的改善治療技術(shù)的不確定性屬于老年性疾病病人的恐懼過度診療,為腫瘤診斷提供了客觀的依據(jù)全面性或整體性轉(zhuǎn)移的前奏機體的免疫整體的失控性,腫瘤標志物對腫瘤臨床的意義,,惡性腫瘤增長的檢測,腫瘤標記物 (無形的腫瘤),Tumor mass,1µg,10³,1mg,

9、106,1g,109,,10-100g,1010-11,,1kg,1012,,,,,臨床可檢測的腫瘤,腫瘤增長,Tumor cells,Lead time,,,腫瘤標志物免疫分析,理想的腫瘤標志物特異反映特定腫瘤;量的變化反映腫瘤:發(fā)生、發(fā)展、及對治療的反映性。容易檢測準確可靠,現(xiàn)實的腫瘤標志物靈敏度有限;特異性有限;存在正常異常交錯;存在不穩(wěn)定性與臨床表現(xiàn)存在差異,血清腫瘤標志物的生物學分類注意:按臨床腫瘤分類可能

10、導致臨床結(jié)論草率和醫(yī)療矛盾,糖類抗原 胚胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關(guān)酶激素類標志物 其他蛋白質(zhì)類,糖類抗原的共同特點,結(jié)構(gòu)復雜,抗原決定位點多;抗體類型較多,不同的檢測試劑之間存在差異;與多種惡性腫瘤有關(guān);與同類腫瘤不同的生物特性有關(guān);檢查的影響因素多!生理性和病理性的意義不清楚。,糖類抗原的一般臨床應用指征,CA19-9 胰腺癌;胃腸道和肝膽道腫瘤CA15-3 乳腺癌;肺腺癌、卵巢、肝等CA125 卵巢癌,

11、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃腸道和肝膽腫瘤CA242 結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等 CA72-4 胃癌;卵巢、胰腺、乳腺,糖類抗原臨床應用的注意事項,對腺癌有較高的臨床診斷價值:高值與腫瘤大小有關(guān)治療后的測量值與療效和預后密切相關(guān)多種腫瘤表達高值與腫瘤惡性程度和多元化改變有關(guān)治療后的測量值與療效和預后密切相關(guān)3. 多種良性疾病會少量升高!,血清腫瘤標志物,糖類抗原 胚胎性

12、抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關(guān)酶激素類標志物 其他蛋白質(zhì)類,胚胎抗原,癌胚抗原 CarcinoEmbryonic AntigenCEA 結(jié)直腸癌:60%; 腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。吸煙引起升高(~20%)甲胎蛋白Alpha-FetoProtein,AFP 原發(fā)性肝癌:敏感性70%-80%,特異性>80%。另見于睪丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。,AFP臨床應用注意點,肝癌 膽管細胞癌時AFP正

13、常。腫瘤大小、生長速度、分期或惡性程度與AFP濃度并不密切相關(guān)。AFP持續(xù)上升與腫瘤內(nèi)未分化細胞比例的上升有相關(guān)性。AFP陽性的肝臟疾病患者發(fā)展為原發(fā)性肝細胞癌的比例較高,而且5年的預后較差。,AFP臨床應用注意點,非惡性疾病 人群普遍篩查AFP升高最常見的可能是懷孕!肝硬化患者AFP水平可升高,AFP水平的升高或恒定維持一段時間,或只是短暫升高。肝硬化伴有AFP濃度異常者,發(fā)展為原發(fā)性肝細胞癌的風險高。急慢性活動性肝炎的

14、患者中也可觀察到AFP濃度暫時性升高。暴發(fā)性肝炎AFP的升高(再生)似乎與預后良好有關(guān)。,癌胚抗原 CEA 注意事項,已有大量用于不同特異性的單克隆抗體,對許多腺癌有輔助診斷價值結(jié)腸直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺髓樣癌等。療效判斷的關(guān)鍵性指標。對監(jiān)測復發(fā)非常有效。,癌胚抗原 CEA 臨床應用注意事項,以羅氏CEA為參考標準,不同產(chǎn)品CEA高值的檢測差異非常大,血清腫瘤標志物,糖類抗原 胚

15、胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關(guān)酶激素類標志物 其他蛋白質(zhì)類,細胞角蛋白Cytokeratin,細胞角蛋白屬于中微絲(interme-diate filament)蛋白家族(1)角蛋白樣蛋白分布于上皮;(2)Vimentin見于間質(zhì)細胞,星形細胞;(3)Desmin見于肌原細胞;(4)神經(jīng)絲見于神經(jīng)細胞;(5)膠質(zhì)絲見于星形細胞。細胞角蛋白根據(jù)其氨基酸序列不同已發(fā)現(xiàn)有20種,腫瘤引起細胞骨架重建,也可導致部分角蛋白入

16、血。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的主要是8,18,19。,細胞角蛋白Cytokeratin,細胞角蛋白19片段 Cyfra21-1較為廣譜的腫瘤標志物與腫瘤病程進展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。,血清腫瘤標志物,糖類抗原 胚胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關(guān)酶激素類標志物 其他蛋白質(zhì)類,腫瘤相關(guān)酶,前列腺特異性抗原Prostate Specific Antigen PSA 鱗狀細胞癌抗原(SCC),PSA 復合物,,不同年齡需要不同的Cut-off,

17、,,PSA血清檢查的現(xiàn)實情況,PSA的正常值為4ng/ml 在2~10ng/ml有交叉情況假陽性會在4-10ng/ml出現(xiàn). 65%良性錯判假陰性會在2-4ng/ml出現(xiàn). 20%癌癥漏檢,血清腫瘤標志物,糖類抗原 胚胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關(guān)酶激素類標志物 其他蛋白質(zhì)類,激素類標志物,降鈣素 CalciTonin, CT:甲狀腺髓樣癌、SCLC (聯(lián)合NSE、CEA);另見于乳腺癌、胃腸道癌、嗜鉻細胞

18、瘤等 。人絨毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG:惡性葡萄胎、絨癌睪丸癌,另見于乳腺癌、卵巢癌等。,內(nèi)容,免疫檢測的實質(zhì)腫瘤標志物的定義問題腫瘤標志物臨床應用中的幾點關(guān)鍵點和大家交流討論,篩查診斷和鑒別診斷 監(jiān)測和預后評估,腫瘤標記物的臨床應用,臨床意義——高危人群中惡性腫瘤的早期檢測,有腫瘤家族史和有癥狀的患者,建議篩查: 肝硬化患者檢測AFP疑有胚胎細胞腫瘤檢測

19、AFP、hcG。男性大于50歲的前列腺腺瘤患者檢測PSA。疑有甲狀腺髓質(zhì)癌或家族中出現(xiàn)過這類癌癥的患者檢測降鈣素。,腫瘤標記物的臨床應用常見惡性腫瘤篩查,積極和謹慎使用高危險人群:老年人;比較長期住院病人;相關(guān)的慢性病人;有惡性腫瘤家族病史;高度懷疑自己患有惡性腫瘤需要檢測和其他檢查排除;項目選擇:AFP, CEA, PSA, CA125CA19-9, 其他,腫瘤標記物的臨床應用_篩查,陰性:告訴受檢者樂觀,患相

20、關(guān)惡性腫瘤的概率很低;指導有腫瘤家族史的患者定期復查,并結(jié)合其他檢查;陽性:首先告訴受檢者:檢測可能有假陽性或患良性疾病;優(yōu)先考慮馬上或短期內(nèi)復檢,復檢仍然陽性者進行基本檢查;1~2個月內(nèi)進行復檢,如果升高要提醒病人患惡性腫瘤的概率比較高!注意病史記錄!,篩查診斷和鑒別診斷 監(jiān)測和預后評估,腫瘤標記物的臨床應用,臨床意義——初步診斷中的應用,惡性腫瘤的初步診斷:多數(shù)由臨床檢查、影像檢查、內(nèi)鏡檢查以及手術(shù)探查作出的;

21、部分通過腫瘤標志物檢測到。有幾種腫瘤的瘤體大小與術(shù)前腫瘤標志物的水平顯著相關(guān),如:CEA和結(jié)腸直腸癌。CA125和卵巢癌。CYFRA 21-1和肺癌各種腫瘤的腫瘤標志物表達和分泌特性明顯不同,而且受多種變量影響。,腫瘤標記物的臨床應用診斷和鑒別診斷,積極使用有惡性腫瘤史患者均應該定期檢測相關(guān)指標;時間1~3個月一次項目選擇:首選針對性要強注意適當聯(lián)合使用 (尤其中晚期病人),篩查診斷和鑒別診斷 監(jiān)測和預后評估

22、,腫瘤標記物的臨床應用,繼續(xù)治療期間的腫瘤標志物的行為,months,初始濃度高.,治療響應,減少,緩解,低濃度,復發(fā),濃度逐漸增加.,化學治療,,,,,,,,,,,,,Serum conc.,,,,,,,,經(jīng)治療緩解的病人,治療監(jiān)測:應根據(jù)不同腫瘤標志物的生物半衰期,間隔時間太短,可能誤解為腫瘤未完全切除!間隔太長,無法區(qū)分是腫瘤復發(fā)還是初次治療療效不佳。,還要考慮手術(shù)是否破壞了腫瘤組織?,不同腫瘤標志物的生物半衰期,臨床意義——

23、預后應用,治療后的水平與治療前的基礎(chǔ)水平存在關(guān)系: 基礎(chǔ)水平高可能處于癌癥晚期,通常預后較差 基礎(chǔ)水平正?;騼H輕微升高不表達或者表達受到抑制存活期延長。,存活曲線,Tumour Markers,TM 水平高,,,生存期(月),,,,,,,,,,,2 10

24、 20,存活率 (%),,,,,,10080604020,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,TM 水平低,腫瘤標志物臨床應用的其他幾個問題,“正常參考值”問題檢測技術(shù)上存在多種影響因素靈敏度和特異性是一對矛盾,敏感性 / 特異性圖,100 80 60 40 20,,,,,,,,敏感性,,特異性,濃度分析,敏感性/特異性(%),影響腫瘤標志物濃度變化的因素(一),腫瘤標志物的表達;產(chǎn)生腫

25、瘤標志物的腫瘤細胞的總數(shù)量;腫瘤的質(zhì)量;腫瘤的擴散以及腫瘤的分級;腫瘤標志物的合成速度和釋放速度;腫瘤的血供;,影響腫瘤標志物濃度變化的因素(二),腫瘤組織壞死的程度:腫瘤標志物的濃度與腫瘤的大小明顯不成比例。腫瘤標志物的分解速度:如果機體出現(xiàn)排泄障礙,如腎功能衰竭、肝功能不全或膽汁淤積,腫瘤標志物濃度將不成比例地升高。 抗體的影響:抗體的存在可能生成免疫復合物,其清除速度取決于復合物大小。測量技術(shù)的差異。,腫瘤標志

26、物臨床檢測的基本原則(一),標志物對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、預后、觀察療效、監(jiān)測復發(fā)有一定價值。不提倡對無癥狀人群普查,個別指標可用于高危人群篩查。僅少數(shù)腫瘤標志物(如PSA、AFP、TG)對器官定位有一定價值。,腫瘤標志物臨床檢測的基本原則(二),多數(shù)情況下,標志物濃度與臨床分期之間存在一定關(guān)聯(lián)。 但不能根據(jù)腫瘤標志物濃度高低來判斷腫瘤的大小和進行臨床分期。TM的定期隨訪原則:治療后 6周、頭3年每3月、3~5年每半年、5

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