業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)系列泌乳素瘤神經(jīng)外科

1、科室業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)系列之一垂體泌乳素腺瘤的診治永州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科賀禮進,2024/3/13,泌乳素腺瘤的發(fā)生率,以微腺瘤為主，人群中發(fā)生率在10%~20%；占所有分泌性垂體瘤中的近60%；占所有垂體瘤中的28%.,泌乳素的介紹:,LOGO,?1928 年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970 年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971 年Friesen采用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素；?人泌乳素（PRL）基因位于第6號染色體，P

2、RL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；?人類PRL蛋白由199個氨基酸，相對分子量23-24KD。?PRL正常值為6-24ug/L。,2024/3/13,PRL的分子結(jié)構(gòu),四種不同形態(tài)：,2024/3/13,PRL的生理功能,1、對乳腺和泌乳的作用促進青春期女性的乳腺發(fā)育和生長；啟動、促進和維持泌乳，增加乳蛋白的合成；在腎上腺皮質(zhì)激素的共同作用下，促進妊娠末期乳腺腺泡的發(fā)育；促進淋巴細胞進入乳腺，向

3、乳汁中釋放免疫球蛋白。,2024/3/13,2.對卵巢的作用：維持黃體的LH受體數(shù)目，與LH共同促進黃體細胞生長，分泌孕激素；高PRL → DA↑ →GnRH↓ →LH ↓ →抑制卵巢功能；高PRL →卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢發(fā)育及排卵障礙 →月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。,2024/3/13,3.與滲透壓調(diào)節(jié)有關(guān)：PRL與羊水量和滲透壓維持有關(guān)；腎衰竭病人常有高泌乳素血癥；4.免疫調(diào)節(jié)：PRL 及GH可以調(diào)控胸腺的免疫細胞功能，

4、人的B和T細胞上有PRL受體；妊娠期和哺乳期的高PRL血癥有免疫抑制作用。,PRL的分泌特點,1.節(jié)律性變化晝夜規(guī)律：夜間睡眠最高，9:00-10:00點最低2.應(yīng)激性變化-PRL升高飲食：高蛋白、高脂肪飲食運動：性交、刺激乳頭、吸吮乳頭創(chuàng)傷：胸部手術(shù)、麻醉,PRL不同時期生理性變化,妊娠期：雌激素水平↑→垂體PRL細胞增殖→垂體增大、PRL分泌增多；妊娠末期可上升10倍。產(chǎn)后：不哺乳：產(chǎn)后4周血清PRL水平降至正

5、常；哺乳：乳頭吸吮可觸發(fā)垂體PRL快速釋放，產(chǎn)后4～6周內(nèi)授乳婦女基礎(chǔ)血清PRL水平持續(xù)升高。應(yīng)激： 應(yīng)激可以使PRL水平升高數(shù)倍，通常持續(xù)時間不到1小時。,PRL分泌激素調(diào)節(jié),PRL：負反饋調(diào)節(jié)（下丘腦PRL受體→促進DA釋放）GnRH：促進PRL分泌（通過LH）雌激素：促進垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進PRL分泌（通過GnRH）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（

6、干擾蛋白合成）,PRL增高的原因-生理性,?日常活動：體力運動、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進食、應(yīng)激、性交；?各種生理現(xiàn)象：卵泡晚期和黃體期、妊娠、哺乳、產(chǎn) 褥期、乳頭受到刺激、新生兒期；?特點：升高幅度不會太大，持續(xù)時間不會太長，也不會引起有關(guān)病理癥狀。,高PRL血癥原因-病理性,1.垂體疾?。篜RL腺瘤，其他腫瘤，空泡蝶鞍綜合征，手術(shù)或外傷，侵潤性疾病。 2.下丘腦疾?。猴B底腫瘤，侵潤性疾病，顱腦損傷，放射性損

7、傷。 3.原發(fā)性甲狀腺功能減退。,高PRL血癥原因- 藥物性,作用機制：拮抗下丘腦PIF（DA）、增強PRF、直接影響PRL細胞，PRL水平多<100 μg/L藥物種類：雌激素或口服避孕藥物多巴胺受體拮抗劑：氯丙嗪、奮乃靜、滅吐靈、氟哌啶醇等抗高血壓藥物：利血平、維拉帕米、ACEI等H2 受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁等中草藥：六味位地黃丸等其他：異煙肼，達那唑等,高PRL血癥原因-病理性,慢性系統(tǒng)疾病慢

8、性腎功能衰竭肝硬化、肝性腦病風(fēng)濕病神經(jīng)源性疾病乳腺、胸壁損傷，帶狀皰疹軀體精神應(yīng)激特發(fā)性高PRL血癥,垂體泌乳素瘤的臨 床 表 現(xiàn)：,1.高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)：1）性腺功能減退： 可因發(fā)病年齡、性別、持續(xù)時間及催乳素增高程度的不同而有所差異；80%以上月經(jīng)紊亂及不育；低雌激素狀態(tài)：生殖器萎縮、性欲低下、皮膚干澀、毛發(fā)晦暗、骨質(zhì)疏松等；多毛：超過40%。2）泌乳：女性發(fā)生率在30-80%；3）體重增加：,臨

9、床 表 現(xiàn)：,2.腫瘤局部壓迫癥狀： 1）主見于大腺瘤 2）頭痛、視野缺失（雙顳側(cè)偏盲） 3）影響III IV VI 腦神經(jīng)時，會引起眼瞼下垂、瞳孔對光反射消失、復(fù)視、眼球運動障礙等 4） 腦脊液漏 5）其他垂體前葉功能減退,臨 床 表 現(xiàn),3.多激素混合腺瘤或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病癥狀 肢端肥大癥 甲狀腺功能亢進癥 庫欣綜合征等 還可是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（MEN-1）的表

10、現(xiàn)之一，注意有無其他內(nèi)分泌腺體功能異常的表現(xiàn)，如甲狀旁腺功能亢進癥。,臨 床 表 現(xiàn),4.垂體卒中： 一般多見于大腺瘤。 急性者可有劇烈頭痛，伴有惡心、嘔吐，嚴重者出現(xiàn)視神經(jīng)障礙、眼瞼下垂等，甚至昏迷。,診斷及鑒別診斷,典型臨床表現(xiàn)結(jié)合高催乳素血癥的實驗室檢查 與鞍區(qū)影像學(xué)檢查，可作出催乳素腺瘤診斷。 １.高催乳素血癥： 測催乳素的要求是：正常進食早餐（種 類為碳水化合物，避免攝入蛋白質(zhì)和脂肪

11、類食物）， 于上午１０：３０ ～ １１：００ 休息 ０.５ ｈ后靜脈穿刺取血。 如果血清催乳素 ＞ １００ ～ ２００ μ ｇ／ Ｌ，并排除其他特殊 原因引起的高催乳素血癥，則支持催乳素腺瘤的診斷， 如血清催乳素 ＜ １００ μ ｇ／ Ｌ，須結(jié)合具體情況謹慎診。,診斷及鑒別診斷,２.鞍區(qū)影像學(xué)檢查： 鞍區(qū)ＭＲＩ增強影像有助于垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)，動態(tài)增強成像有助于垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn) 。,二 、診斷

12、及鑒別診斷,1.生理性高催乳素血癥： 主要見于妊娠、哺乳及應(yīng)激狀態(tài)下。 生理性因素刺激的PRL升高一般不超過100ug/L。,二、診斷及鑒別診斷,2.藥物性高催乳素血癥： 如多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些降壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑。 其中氯丙嗪、胃復(fù)安作用最強。,二、診斷及鑒別診斷,3.病理性高泌乳素血癥 影響多巴胺生成或阻斷垂體門脈系統(tǒng)致多巴胺不能到達垂體

13、：其下他丘腦-垂體腫瘤、浸潤性或炎癥性疾病、結(jié)節(jié)病、肉芽腫及外傷、放射性損傷等； PRL釋放因子增多：原發(fā)性甲減、慢性腎功能衰竭、肝硬化,垂體瘤的Hardy分級,0級：垂體內(nèi)，1cm，蝶鞍擴大III級：彌漫性腺瘤，>3cm，蝶鞍擴大，局灶侵蝕/破壞IV級：侵襲性腺瘤，>4cm，廣泛骨及周圍組織侵蝕/破壞,垂體泌乳素瘤的治療,,藥 物,高泌乳素血癥,手 術(shù)（泌乳素腺瘤）,放 療,,,,治療原則,治療目標：控

14、制高PRL血癥、恢復(fù)女性正常月經(jīng)和排卵功能、減少乳汁分泌及改善其他癥狀。是否需要治療：垂體PRL大腺瘤及伴有閉經(jīng)、泌乳、不孕不育、頭痛、骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)的微腺瘤都需要治療；僅有血PRL水平增高、而無以上表現(xiàn)，可隨診觀察。治療方案選擇：垂體腺瘤不論是微腺瘤還是大腺瘤，可首選多巴胺激動劑治療；對于藥物療效欠佳，不能耐受藥物不良反應(yīng)及拒絕接受藥物治療的患者可以選擇手術(shù)治療。,治 療 –藥物,治療目的： 微腺瘤 控制P

15、RL水平，保留性腺功能和生育功能； 大腺瘤 控制PRL水平，保留垂體功能，控制和縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀、防止復(fù)發(fā),治 療 –藥物,適應(yīng)癥： 不孕不育，腫瘤引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(尤其視力缺失）、泌乳、性腺功能低下、青春期發(fā)育改變、預(yù)防女性由于性腺功能低下引起的骨質(zhì)疏松。,治 療 –藥物,藥物選擇：多巴胺受體激動劑：主要為溴隱亭及卡麥角林。高泌乳素血癥卵巢功能抑制所致不孕泌乳影響社交活動Ⅱ度閉經(jīng)、骨質(zhì)疏

16、松泌乳素腫瘤微腺瘤→↓PRL 85-90%，使排卵恢復(fù)（不孕癥）大腺瘤→抑制腫瘤生長49%,為多巴胺受體激動劑：對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效,溴隱亭,從1.25mg/日開始，4天后增至2.5mg/日，7-14日后遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5mg/日已顯效）常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2

17、~3次服用達到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg~2.5mg）在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持3~6個月不變微腺瘤患者即可開始減量大腺瘤患者此時復(fù)查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量減量應(yīng)緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常,溴隱亭的用法,大量

18、的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥微腺瘤有效率： 60-80%；大腺瘤有效率：50-70%。,溴隱亭用法,常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當劑量大于每日7.5mg時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁,

19、溴隱亭副作用,治 療 –藥物,卡麥角林：多巴胺D2受體激動劑，更有效，有效率75—95%，逐漸取代溴隱亭，首選用藥。 成人： 0.25mg-0.5mg/w，每周2次，每月增加0.25mg-0.5mg直至PRL正常，總量0.5-3mg/w。 很少需要每周3mg的劑量。,喹高利特（多巴胺D2受體激動劑）更有效，副作用更少，在歐洲及加拿大使用。新藥——克瑞帕克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，

20、雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者 促性腺激素用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減。,其他藥物,治 療 –藥物,關(guān)于停藥： 微腺瘤者，如果PRL正常，瘤體消失、月經(jīng)恢復(fù)，在維持1年或數(shù)年后可謹慎停藥； 大腺瘤者，主張終身服藥。當PRL水平保持正常至少2年，腫瘤體積縮小超過50%，才考慮DA逐漸減量。關(guān)于耐藥：溴隱亭：≥15mg/天，卡麥角林≥3.5mg/周，≥3個月，視為耐藥，予以其

21、他藥物。,治 療 –外科,外科治療目的：1）迅速緩解內(nèi)分泌異常，血催乳素降至正常范圍；2）保留正常垂體功能；3）盡可能減少腫瘤復(fù)發(fā)；4）腦脊液漏修補術(shù)。,治 療 –外科,手術(shù)適應(yīng)癥：1）垂體微腺瘤經(jīng)藥物治療3-6個月無效或效果欠佳者；2）藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者；3）巨大垂體腺瘤伴有明顯視路壓迫、藥物治療無法控制血催乳素及縮小腫瘤體積；或經(jīng)藥物治療3-12月后，血催乳素水平降至正常，但腫瘤體積仍沒有變化，需考慮垂體無

22、功能腺瘤的可能；,治 療 –外科,4）侵襲性垂體腺瘤伴腦脊液鼻漏，或藥物治療后出現(xiàn)腦脊液鼻漏者；5）帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長期服用藥物治療者；6）藥物治療或其他原因引致垂體瘤卒中，表現(xiàn)為劇烈頭痛和急劇視力減退者；7）垂體大腺瘤伴囊變，藥物治療通常無法縮小腫瘤體積；8）經(jīng)驗豐富的數(shù)著認為有較高手術(shù)全切除預(yù)期，且充分考慮到患者手術(shù)的意愿。,治 療 –外科,方法：經(jīng)額手術(shù)及經(jīng)蝶手術(shù)療效：與術(shù)者經(jīng)驗、腫瘤大小、侵襲程度及

23、病程有關(guān)。 微腺瘤 60-90%PRL可達到正常； 大腺瘤 50%PRL可達到正常； 巨大侵襲性垂體瘤 幾乎為零 術(shù)后PRL水平降至10ug/L之下，術(shù)后5年未見復(fù)發(fā)。,治 療 –放 療,適應(yīng)癥：臨床一般不推薦 僅作為藥物無效、不耐受，手術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)，或一些侵襲性、惡性催乳素腺瘤患者的選擇。,治 療 –放

24、療,包括外照射放療（EBRT external beam radiotherapy）， 立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery）,治 療 –放療,療效評價： 單純控制腫瘤生長可達到89%-100%；高泌乳素水平正?；瘍H約30%； 垂體功能低下、視神經(jīng)損傷、遠期腦血管病、神經(jīng)認知障礙。,治 療,,多巴胺激動劑DA,控制,未控制，耐藥或者不能耐受,誘發(fā)急性卒中、腦脊液漏,復(fù)查