干燥幻燈片

1、干燥綜合征腎損害,,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿內(nèi)科,概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療,概 述,干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的慢性系統(tǒng)性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞，故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。,概 述,臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。,以口眼干燥

2、為主要臨床表現(xiàn)、外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的全身性自身免疫病 易感人群：年齡40-60歲，男:女為1 : 9 我國(guó)患病率0.77%，老年人5% 臨床特點(diǎn)：1. 口眼干燥為主要特點(diǎn) 2. 多系統(tǒng)損害：肺、肝、腎、 淋巴系統(tǒng)等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、

3、 HCV、HIV 2. 遺傳：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 3.性激素：與女性體內(nèi)雄激素減少有關(guān),概 述,原發(fā)性干燥綜合征：指單純的干燥綜合征，不伴有任何一種已分類的結(jié)締組織病。繼發(fā)性干燥綜合征：是指與其他結(jié)締組織病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

4、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥重疊者。,,,骨科,風(fēng)濕免疫科,,眼科,血液科,消化科,原發(fā)干燥綜合征,口腔科,腎內(nèi)科,呼吸科,涉及多個(gè)學(xué)科,流行病學(xué),患病率中國(guó)(1992年) 哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.77% 圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)：患病率0.29%,原發(fā)性干燥綜合征與HLA的關(guān)連,概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療,激活自身免疫反應(yīng)的環(huán)境因素,CMV病毒：

5、SS血清中出現(xiàn)抗體。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表達(dá)。逆轉(zhuǎn)錄病毒：HTLV-1高表達(dá)，抗體陽(yáng)性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表達(dá)。,發(fā)病機(jī)制,免疫功能紊亂可能為其發(fā)病疾病變延續(xù)的基礎(chǔ)。唾液腺組織的導(dǎo)管上皮細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞因子促使T、B淋巴細(xì)胞增殖，使后者分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白及自身抗體，同時(shí)NK細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫異常反應(yīng)，進(jìn)一步通過(guò)各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)造成組織損傷。,,,SS

6、患者外周血的免疫異常,高γ 球蛋白血癥 多種自身抗體（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T細(xì)胞亞群功能異常 NK細(xì)胞功能下降 B細(xì)胞增加,,,分子水平,細(xì)胞水平,,,自身抗體,ANA 、抗 SSA抗體 及抗胞襯蛋白抗體在女性較男性更常見(jiàn), 另外，抗CCP 抗體在原發(fā)SS中的陽(yáng)性率約 (4% F/18% M). 男性患者SS的診斷更依賴于病理。,基本病理特點(diǎn),腺體間質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)

7、 外分泌腺上皮細(xì)胞破壞和萎縮 血管炎：血管周圍淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞浸潤(rùn) 炎性滲出,概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療,原發(fā)SS的系統(tǒng)性表現(xiàn),,系統(tǒng)損害 陽(yáng)性率%關(guān)節(jié)痛 94關(guān)節(jié)炎 17肌痛 54皮膚血管炎 26系統(tǒng)性血管炎 13

8、雷諾現(xiàn)象 8肺部疾病 44 腎病 8,系統(tǒng)損害 陽(yáng)性率%貧血 10白細(xì)胞減少 42淋巴結(jié)病 50脾大 23惡性淋巴瘤 14CNS表現(xiàn) 1

9、3外周性神經(jīng)表現(xiàn) 15胃腸道表現(xiàn) 24,,,,原發(fā)SS的首發(fā)癥狀,明顯口干、眼干反復(fù)腮腺腫痛反復(fù)關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)無(wú)畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能異常腎小管酸中毒表現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化表現(xiàn)50%以口干/眼干為首發(fā)表現(xiàn),原發(fā)SS的系統(tǒng)性表現(xiàn),關(guān)節(jié)炎：非骨質(zhì)破壞性肺部表現(xiàn)：肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓血液系統(tǒng)：一系或三系減少腎臟：腎小管功能異常消化系統(tǒng)：自身免疫性肝炎等皮膚：雙下肢紫癜,pSS和腎臟

10、損害,腎臟是pSS最常見(jiàn)的受累器官之一,文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為18.4% ～67%。pSS腎臟損害主要表現(xiàn)為: ( 1)間質(zhì)性腎炎:腎小管性酸中毒（最常見(jiàn)）、腎性尿崩癥、腎鈣化、范可尼綜合征、腎小管性蛋白尿。(2)血管炎:小動(dòng)脈炎、壞死性小動(dòng)脈炎。( 3)腎小球腎炎:膜性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎。,pSS和腎臟損害,腎小管功能障礙突出表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒。腎小管性蛋白尿。,

11、間質(zhì)性腎炎,1.1間質(zhì)性腎炎pSS最常見(jiàn)的腎臟損害是腎小管間質(zhì)腎炎(tubulointerstial nephritis，TIN)，多見(jiàn)于相對(duì)年輕的患者，其病理特點(diǎn)為以CD4+T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞在間質(zhì)的浸潤(rùn)并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障礙導(dǎo)致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中[distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1]，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒[

12、proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2]或Fanconi綜合征。據(jù)報(bào)道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達(dá)22％～30％，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床的過(guò)程，通過(guò)酸負(fù)荷試驗(yàn)方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。,,1．1．1低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒：pSS合并RTA 1的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚

13、，可能與體內(nèi)自身抗體與腎小管存在交叉免疫反應(yīng)，從而引起局部免疫性損害有關(guān)。Soy等研究認(rèn)為ss引起腎小管功能障礙主要是由于免疫機(jī)制所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而B(niǎo)ae等通過(guò)腎組織活檢，經(jīng)免疫組織化學(xué)分析后認(rèn)為，pSS導(dǎo)致RTA 1的直接原因與患者集合小管上皮細(xì)胞的質(zhì)子泵缺失有關(guān)。,,RTA l的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液不能酸化等，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因?yàn)镽TA

14、 1系由遠(yuǎn)端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無(wú)法形成高氫離子(H+)梯度。由于遠(yuǎn)端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)≥6，而血呈酸中毒表現(xiàn)，同時(shí)K+排泄過(guò)多造成低血鉀癥狀。,,RTA導(dǎo)致腎結(jié)石的原因則是酸中毒抑制腎小管對(duì)鈣的再吸收以及維生素D的活化，引起高尿鈣及低血鈣，大量排鈣及尿液偏堿，鈣鹽易沉積形成泌尿道結(jié)石和腎鈣化。 因而臨床上對(duì)腎鈣化性結(jié)石患者，尤其反復(fù)出現(xiàn)者，不能忽視RTA為其常見(jiàn)病因之一。極少數(shù)

15、患者甚至可能以RTA 1引起的腎鈣化作為SS的初發(fā)癥狀，因此對(duì)于RTA 1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關(guān)抗體。另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽(yáng)性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次表明機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導(dǎo)致系統(tǒng)性癥狀中的作用。,,1．1．2近端腎小管酸中毒：RTA 2則是由近端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA 1一樣可出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、

16、低鉀血癥等。RTA 2雖可單獨(dú)存在，但是更常為復(fù)合性近端腎小管功能缺陷——Fanconi綜合征的一個(gè)組成。后者由于近端腎小管對(duì)多種物質(zhì)重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應(yīng)出現(xiàn)低磷血癥、低尿酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。,,RTA低鉀血癥是由于管腔內(nèi)H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+從尿中大量排出所致。Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當(dāng)高(

17、46．9％)，而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTA l，從而提示低鉀血癥是診斷RTA的一個(gè)重要線索。低鉀血癥嚴(yán)重者可引起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較為少見(jiàn)。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此對(duì)此類情況亦須提高警惕。,,1．1．4 RTA與骨病：部分RTA患者出

18、現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維生素D缺乏等相關(guān)。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質(zhì)性炎癥和腎小管的免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經(jīng)肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟轉(zhuǎn)化為1，25(0H)2D。加之腎小管對(duì)鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴(yán)重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。,1．2腎小球腎炎,相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病

19、率較低，Manthorpe等認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與循環(huán)免疫復(fù)合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉積有關(guān)。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類型。Maripuri等報(bào)道24例pSS腎損害中7例(29．2％)存在腎小球病變，其中3例為局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病變。劉正釗等報(bào)道62例pSS腎損害患者中8例(12．9％)患者存

20、在免疫復(fù)合物性GN，其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。,,pSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間質(zhì)損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時(shí)，需警惕存在腎小球膜性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的B細(xì)胞活化，需警惕B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TIN相比，GN有著更多

21、的上皮炎癥外的表現(xiàn)，也常與冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體C4血癥相關(guān)，往往出現(xiàn)在pSS病程后期，并且有著更高的致死率。,實(shí)驗(yàn)室檢查,,,,,其他輔助檢查,,,Schirmer’s試驗(yàn),用一片5mmX35mm的濾紙，距一端5mm處折成直角，將該端置入眼瞼結(jié)膜囊內(nèi)，閉眼5分鐘后取下濾紙，自折疊處測(cè)量潮濕部分的長(zhǎng)度，少于10mm為陽(yáng)性。,腮腺造影,在以腮腺導(dǎo)管病變?cè)\斷SS時(shí),末梢導(dǎo)管擴(kuò)張是理想的篩選診斷標(biāo)準(zhǔn),而分支導(dǎo)管和主導(dǎo)管邊緣毛糙則是對(duì)SS的確診標(biāo)

22、準(zhǔn)。,腮腺病理,有病變者可見(jiàn)成簇的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞數(shù)在50個(gè)以上記為一個(gè)病灶，若在4mm2內(nèi)能見(jiàn)到1個(gè)以上病灶即為陽(yáng)性。,概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療,診斷中的問(wèn)題：,癥狀隱匿，就診不及時(shí)缺乏特異癥狀 (疲勞，低熱，肌肉關(guān)節(jié)痛等),I. 口干：3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng) 1. 口干>3月；2. 成年后反復(fù)或持續(xù)腮腺腫大；3. 咽干食需水幫助II. 眼干： 3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng) 1. 眼干持續(xù)3月以上;

23、2. 時(shí)常眼睛發(fā)澀; 3. 每天至少用三次人工眼淚III. 眼干體征：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性 1. Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性; 2. 孟加拉紅角膜染色陽(yáng)性IV. 唇腺活檢：>1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶V. 唾液腺檢查：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性 1. 唾液流率＋；2. 腮腺造影＋；3. 唾液腺同位素掃描＋VI. 自身抗體： 抗SSA和/或SSB抗體陽(yáng)性,,,* 1. pSS：有下述兩項(xiàng)中任1項(xiàng)： a.

24、I-VI中4 項(xiàng)以上 (IV 或VI 必備) ； b. III-VI 中3 項(xiàng)陽(yáng)性 2. sSS：CTD ＋I(xiàn)、II 中任1 項(xiàng)＋I(xiàn)II-V 中任2 項(xiàng) 3. 除外：放療史，丙肝等。,,,—Ann Rheum Dis 2002;61:554-558,,干燥綜合征Euro-US分類標(biāo)準(zhǔn)(2002年),概述發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療,治 療,對(duì)癥治療,（1）口干的治療： — 避免吸煙、飲酒及服用

25、抗膽堿類藥物等 — 保持口腔清潔，減少齲齒的可能 — M3受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿、茴三硫?qū)诟伞⒀鄹砂Y狀有效（2）眼干的治療：人工淚液， 唯地息等滴眼（3）肌肉及關(guān)節(jié)痛：非甾類抗炎藥（4）腎小管酸中毒：碳酸氫鈉，枸櫞酸鉀（5）外科手術(shù),根據(jù)有無(wú)器官、系統(tǒng)受累及其程度選擇1、羥氯喹：0.2g 2次/日2、糖皮質(zhì)激素：中、小劑量（<每日0.5mg/kg）3、免疫抑制劑：有器官受

26、累者 硫唑嘌呤 50mg，2~3次/日 來(lái)氟米特10mg，1次/日 環(huán)磷酰胺（400－800mg/2－4周）4、植物藥（帕夫林等 ）5、免疫吸附,系統(tǒng)治療,系統(tǒng)治療,對(duì)于出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、WBC或PLT降低、自身免疫性肝炎等內(nèi)臟損傷的患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量一般在0.5mg/kg/d，癥狀緩解后逐漸減量。激素治療效果不佳者應(yīng)加免疫抑制劑治療。,1. 方法：

27、 免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞清除、血漿置 換等，1次/W ×4 - 8。 2. 適應(yīng)癥：正規(guī)治療無(wú)效, 免疫球蛋白明顯增高, 多種自身抗體陽(yáng)性等。 3. 療效： 對(duì)重癥SS有明顯療效，副作用少。 4. 聯(lián)合治療：聯(lián)合DMARDS治療，既有近期療效， 又可能取得遠(yuǎn)期的