注冊資料編寫實務與申報技巧

1、1,注冊資料編寫實務與申報技巧,注冊專員培訓內容—目錄1,1、注冊專員的意義和作用及相關法規(guī)與技術指導原則；2、注冊資料的編寫要求和注意事項；3、體考資料的編寫要求與注意事項；4、注冊檢驗資料的編寫要求與注意事項；5、如何編寫產品的綜述資料和準備研究資料；6、如何準備主要原材料的研究資料及反應體系的研究資料；,2,注冊專員培訓內容—目錄 2,7、如何準備產品的分析性能評估資料及穩(wěn)定性研究資料；8、如何準備陽性判斷值或參考區(qū)間

2、確定資料；9、如何編寫生產制造信息和產品技術要求；10、如何填寫安全有效性基本要求清單；11、準備臨床或評估資料或臨床豁免和產品風險分析資料。12、規(guī)范及其指南的解讀與核查應對。13、醫(yī)療器械飛行檢查的措施與方法,3,注冊申報資料的法規(guī)要求,關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年　第43號自2014年10月1日起施行。,4,注冊專員培訓1-1注冊專員的意義和作用,1、廣東

3、省—法規(guī)形式要求。 2015年9月10日食藥監(jiān)械監(jiān)（2015）372號關于印發(fā)《廣東省藥監(jiān)局進一 步加強醫(yī)療器械注冊申報人員管理的指導》2、行業(yè)分工與發(fā)展的必然。3、注冊專員應該具有醫(yī)學和醫(yī)械相關專業(yè)知識，還應該熟悉有關醫(yī)械注冊的法規(guī)和要求。特別是資料擬申報的產品相關的技術和專業(yè)知識和法規(guī)、標準。（關注官網(wǎng)、學習心態(tài)）,5,注冊專員培訓1-2崗位職責要求,由于注冊工作的政策性、技術性要求強，知識覆蓋面廣，國內的一

4、些企業(yè)從事注冊崗位工作的人數(shù)雖不少，但精通這一業(yè)務的人員卻是屈指可數(shù)，急需通過系統(tǒng)、規(guī)范的培訓來進一步增強注冊人員業(yè)務知識與能力。1.醫(yī)械注冊的法律、法規(guī)及相關文件；2.醫(yī)械注冊的受理(包括注冊資料的內容及要求、資料的準備、受理工作及相關技巧)3.醫(yī)械注冊的審評審批(包括技術審評、行政審批工作流程、補充資料和退審、重新注冊及注冊證書變更等)4.醫(yī)械注冊與臨床研究(包括統(tǒng)計學與臨床方案、臨床備案、倫理問題與受試者、臨床試驗結論)

5、5.醫(yī)械注冊與風險管理(風險管理的意義和方法)6.醫(yī)械注冊與上市后的監(jiān)管要求(包括不良事件監(jiān)測、器械召回制度及器械監(jiān)督稽查等),6,編制申報材料的時候就要系統(tǒng)的、有邏輯的把一個產品各方面有重有輕的按照要求寫出來，沒有一定的文字功底，寫的材料審評老師怎么看得懂，材料補正階段（發(fā)補）要求的材料搞不好就很難補正了。2017年2月3日國家總局發(fā)布2017年第19號醫(yī)療器械審評溝通交流管理辦法（試行）,7,注冊專員培訓1-3注冊專員文字功底與

6、溝通能力,首次必須關注官網(wǎng)辦事流程與法規(guī)變化，各省差異。如：模塊一、有源醫(yī)療器械注冊1、有源醫(yī)療器械基礎知識及通用要求 2、相關產品技術審評指導原則如：模塊二、無源醫(yī)療器械注冊（包括無菌和植入）1、無源醫(yī)療器械基礎知識及通用要求 2、相關產品技術審評指導原則如：模塊三、體外診斷產品注冊1、體外診斷產品基礎知識及通用要求 2、相關產品技術審評指導原則,8,注冊專員培訓1-4相關法規(guī)與技術指導原則,9,注冊專員培訓2-1注

7、冊資料編寫要求與注意事項1,1.格式要求與申報形式（有的省份已經(jīng)實施了無紙化辦公，預受理號）。2.根據(jù)注冊產品類別（無菌、試劑、有源），突出資料編寫的重點與要求。3.資料的時效性。4.資料的格式、字體、封面、裝訂、蓋章、簽字、原件、份數(shù)等要求。5.網(wǎng)上申報使用的數(shù)字證書、瀏覽器等。,10,注冊專員培訓2-1注冊資料編寫要求與注意事項2,6.延續(xù)注冊的審評申請最遲時間；7.不良事件的年度匯總回執(zhí)（各省有具體不同要求）；8.檢驗

8、報告：如醫(yī)療器械強制性標準已經(jīng)修訂，應提供產品能夠達到新要求的產品檢驗報告。9.接收方式：1.窗口接收；2.郵寄接收?！　〗邮詹块T：國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政受理服務大廳　　接收地址： 北京市西城區(qū)宣武門西大街28號大成廣場3門一層10.對外辦公時間：上午：9：00—11:30 下午：13:00—16:00 比如：廣東省局周五下午不受理行政審批業(yè)務。,11,注冊專員培訓2-1注冊資料編寫要求與注意事

9、項3,11.是否收費，收費標準。12. ∨：必須提供的資料?！　　鳎鹤陨暾垥r不需要提供，由申報單位保存，如技術審評需要時提供。13.合法權益因行政機關違法實施行政許可受到損害的，有權依法要求賠償。14.診斷試劑： 《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(2014年第43號)、《關于印發(fā)境內第三類和進口醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范》、《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(2014年第

10、44號)的要求對申報資料進行形式審查。,資料清單確認與核對（查閱核對官方網(wǎng)站最新辦事流程和指南）---表二為國家局三類診斷試劑首次注冊注冊資料清單,12,注冊專員培訓2-1注冊資料編寫要求與注意事項4,13,注冊專員培訓3-1體考資料的編寫要求,1.辦理條件：（1）按照《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》要求，建立質量管理體系； （2）已完成生產設備、生產工藝、潔凈車間等相關驗證、確認工作，并保存驗證、確認記錄； （3）已完成產

11、品設計驗證，并取得由法定醫(yī)療器械檢驗機構出具的醫(yī)療器械產品注冊檢驗報告。 2.企業(yè)總平面布置圖、生產區(qū)域分布圖。 無源無菌產品務必標明人流、物流和潔凈度、面積等基本重要參數(shù)。3.潔凈車間與實驗室檢測報告。（資質三方機構）,14,注冊專員培訓3-1體考資料的編寫要求,部分注冊申報資料的復印件： （一）醫(yī)療器械（不包括體外診斷試劑）：研究資料、產品技術要求、注冊檢驗報告、臨床試驗報告（如有）、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單。 （二）

12、體外診斷試劑：主要生產工藝及反應體系的研究資料（第三類體外診斷試劑）、產品技術要求、注冊檢驗報告、臨床試驗報告（如有）。 申請核查產品的醫(yī)械注冊受理憑證。 （流程順序問題）,1.體系文件的準備。2.文控中心的建立。3.體系組織架構的建立與人員分工。4.場地的建設和基礎設施。5.體系運行半年以上。6.生產批記錄的完整性。7.研發(fā)技術資料的完整性。（包括供應鏈）,15,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,檢查人員檢查表樣本：,1

13、6,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,檢查人員檢查表樣本：,17,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,18,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,檢查人員檢查表樣本：,19,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,相關人員資質核對：見醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范檢查申請表“企業(yè)人員一覽表”資質及在崗證明，提供一覽表，并附簡歷、學歷和職稱證書復印件、本單位繳納的社保憑證或其他證明文件1份（相關人員在職在崗聲明）；管理者代表、內審員的YY/T0287&a

14、mp;ISO13485內審員證書復印件（至少2人）及(廣東省局要求)市局出具的醫(yī)療器械生產管理者代表備案確認通知書復印件、經(jīng)辦人的證明文件(考核申請單位委托書原件及本人身份證復印件)。,20,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,舉例：,21,注冊專員培訓3-2體考的準備工作,,1.注冊送檢資料以送檢的檢驗所要求資料為準（各檢驗所有很大差異）；2.送檢的核心資料：產品技術要求。在本培訓PPT9節(jié)中詳細講解。3.有源產品送檢資料：關鍵元

15、器件清單與證書；電氣絕緣圖；電路圖；EMC相關等。（詳見清單文件）4.無源產品送檢資料：測試與試驗方法。,22,注冊專員培訓4-1注冊送檢資料編寫與注意事項,5.檢驗所承檢項目的確認與溝通。6.無源敷料類產品的聲明：如：檢驗水蒸氣透過量、持粘性等物理性能時,若樣品尺寸不夠,建議企業(yè)提供所需檢驗該層材料的半成品，尺寸不小于400mm×100mm，并聲明企業(yè)送檢的半成品和檢驗樣品的材質一致。7.無源無菌產品：以無菌供應的

16、紗布每個小包裝上應有下列標志： a) 制造單位名稱、地址； b) 產品名稱； c) 經(jīng)、緯紗支數(shù)，經(jīng)、緯紗線數(shù)； d) 滅菌方式； e) 滅菌失效年、月； f) 每平方米質量； g) 規(guī)格尺寸、數(shù)量及裝量； i) 經(jīng)、緯方向的最小斷裂力（可列于說明書上）； j) 出廠日期或生產批號； k) 包裝破損禁止使用說明或標識； l) 一次性使用說明或禁止再次使用標識。,23,注冊專員培訓4-1注冊送檢資料編寫與注意事項,24,注冊專員培

17、訓4-1注冊送檢資料編寫與注意事項,8.體外診斷試劑：此類產品進行注冊檢驗，必須由當?shù)厮幈O(jiān)局到現(xiàn)場抽樣。如果需要進行有效期末產品檢測，抽樣時需要同時抽取有效期末的產品。 9.義齒：a.產品原材料注冊證復印件和使用說明書。如：烤瓷牙應提供烤瓷合金和烤瓷粉的注冊證，合金的性能說明書（包含熔點等參數(shù)），烤瓷粉的性能說明書（包含烤瓷粉的熔化溫度等參數(shù)）；金屬義齒應提供義齒合金的注冊證；金屬支架可摘局部義齒應提供義齒所采用的合金、樹脂基托、樹

18、脂牙的注冊證；全口義齒應提供義齒所采用的主體和附件的注冊證。 b.含金屬的義齒要提供金屬塊（兩塊以上，用來測試硬度）。若義齒沒有硬度要求就不用提供（比如全口義齒和全瓷牙）。,注冊送檢的產品使用說明書與銘牌標簽1.有源產品：產品說明書必須有配件清單，維修與常見故障排除，EMC等。2.說明書要有修訂記錄與版本。3.產品銘牌要有產品有效期。4.無源，無菌產品明確滅菌方式和有效期，注明一次性使用還是重復使用。,25,注冊專員培訓4-1

19、注冊送檢資料編寫與注意事項,產品綜述資料：4.1概述 4.2產品描述 4.3型號規(guī)格 4.4包裝說明 4.5適用范圍和禁忌癥4.6參考的同類產品或前代產品的情況（如有） 4.7其他需說明的內容 保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實、完整和可溯源。,26,注冊專員培訓5-1產品綜述資料和準備研究資料的編寫以及注意要點,27,注冊專員培訓5-1產品綜述資料的編寫以及注意要點1,（一）概述 描述申報產品的管理類別、分

20、類編碼及名稱的確定依據(jù)。（二）產品描述1.無源醫(yī)療器械描述產品工作原理、作用機理(如適用)、結構組成（含配合使用的附件）、主要原材料，以及區(qū)別于其他同類產品的特征等內容；必要時提供圖示說明。2.有源醫(yī)療器械描述產品工作原理、作用機理(如適用)、結構組成(含配合使用的附件)、主要功能及其組成部件(關鍵組件和軟件)的功能，以及區(qū)別于其他同類產品的特征等內容；必要時提供圖示說明。,28,注冊專員培訓5-1產品綜述資料的編寫以及注意要

21、點2,（三）型號規(guī)格對于存在多種型號規(guī)格的產品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結構組成(或配置)、功能、產品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。（四）包裝說明有關產品包裝的信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況；對于無菌醫(yī)療器械，應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。,29,注冊專員培訓5-1產品綜述資料和準備研究資料的編寫以及注意要點3,（五）適用范圍和禁忌癥

22、1.適用范圍：應當明確產品所提供的治療、診斷等符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第七十六條定義的目的，并可描述其適用的醫(yī)療階段（如治療后的監(jiān)測、康復等）；明確目標用戶及其操作該產品應當具備的技能/知識/培訓；說明產品是一次性使用還是重復使用；說明預期與其組合使用的器械。2.預期使用環(huán)境：該產品預期使用的地點如醫(yī)療機構、實驗室、救護車、家庭等，以及可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如，溫度、濕度、功率、壓力、移動等）。,注冊專員培訓5-1

23、產品綜述資料的編寫以及注意要點,3.適用人群：目標患者人群的信息（如成人、兒童或新生兒），患者選擇標準的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素。4.禁忌癥：如適用，應當明確說明該器械不適宜應用的某些疾病、情況或特定的人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者）。,30,31,注冊專員培訓5-2產品綜述資料的編寫以及注意要點4,（六）參考的同類產品或前代產品應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡

24、述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式（如植入、介入），以及適用范圍等方面的異同。（七）其他需說明的內容。對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供批準文號和批準文件復印件；預期與其他醫(yī)療器械或通用產品組合使用的應當提供說明；應當說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式。,注冊

25、專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點1,研究資料： 5.1產品性能研究 5.2生物相容性評價研究 5.3生物安全性研究 5.4滅菌和消毒工藝研究 （無菌產品適用）5.5有效期和包裝研究 5.6動物研究 （無源適用）5.7軟件研究 （有源適用）5.8其他,32,注冊專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點2,根據(jù)所申報的產品，提供適用的研究資料。（一）產品性能研究應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研

26、究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。（二）生物相容性評價研究應對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。生物相容性評價研究資料應當包括：1.生物相容性評價的依據(jù)和方法。2.產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。3.實施或豁免生物學試驗的理由和論證。4.對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。,33

27、,注冊專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點3,生物相容性舉例：一般銀離子抗菌敷料的細胞毒性都為4級，因此需要解釋這個細胞毒性4級不影響傷口愈合。歐盟是可以通過文獻回顧解釋；FDA一般都要做傷口愈合試驗，證明這個敷料不延緩傷口的愈合進度。,34,注冊專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點,（三）生物安全性研究對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類產品，應當提供相關材料及生物活性物質的生物安

28、全性研究資料。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節(jié)），并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結。,35,注冊專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點3,（四）滅菌/消毒工藝研究1.生產企業(yè)滅菌：應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。2.終端用戶滅菌：應當明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及所推

29、薦的滅菌方法確定的依據(jù)；對可耐受兩次或多次滅菌的產品，應當提供產品相關推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。3.殘留毒性：如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。4.終端用戶消毒：應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。,36,注冊專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點4,（五）產品有效期和包裝研究1.有效期的確定：如適用，應當提供產品有效期的驗證報告。2.對于

30、有限次重復使用的醫(yī)療器械，應當提供使用次數(shù)驗證資料。3.包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。舉例：建立貨架壽命常溫：溫度25度，濕度65%；加速老化：溫度40度，濕度75%加速老化1年可以模擬3年的常溫儲藏條件。一般常規(guī)：至少有6個月的常溫數(shù)據(jù)，再加上加速老化數(shù)據(jù)。,37,注冊專員培訓5-2產品研究資料的編寫以及注意要點5,（六）臨床前動物試驗如適用，應當包括動物試驗研究的目的、結果及

31、記錄。（七）軟件研究含有軟件的產品，應當提供一份單獨的醫(yī)療器械軟件描述文檔，內容包括基本信息、實現(xiàn)過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時，應當出具關于軟件版本命名規(guī)則的聲明，明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標識版本。（舉例：有源醫(yī)療器械軟件研究）（八）其他資料：證明產品安全性、有效性的其他研究資料。,38,注冊專員培訓6-1主要原材料研究資料的編寫以及注意要點,1.有源產品：

32、涉及產品安全與主要性能的原材料。2.無源產品：產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。根據(jù)接觸性質與接觸時間進行研究分析。對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類產品，應當提供相關原材料及生物活性物質的生物安全性研究資料。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節(jié)），并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結。動物

33、的飼養(yǎng)以及天然牧場。如：牛膠原。3.無菌產品：滅菌方式、滅菌時間對原材料的影響。,39,注冊專員培訓6-2反應體系研究資料的編寫以及注意要點,主要生產工藝包括：工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被和組裝，顯色/發(fā)光系統(tǒng)等的描述及確定依據(jù)等。反應體系包括：樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法等。,40,注冊專員培訓6-2反應體系研究資料的編寫以及注意要點,舉例：PCR反應體系與反

34、應條件----標準的PCR反應體系 10×擴增緩沖液 　 10ul 4種dNTP混合物 各200umol/L 引物 各10～100pmol　 模板DNA 　　　 0.1～2ug　 Taq DNA聚合酶 　 2.5u　 Mg2+　　　　　　 1.5mmol/L 加雙或三蒸水至 　100ulPCR反應五要素：

35、參加PCR反應的物質主要有五種即引物、酶、dNTP、模板和Mg2+ 引物是PCR特異性反應的關鍵，PCR 產物的特異性取決于引物與模板DNA互補的程度。理論上，只要知道任何一段模板DNA序列， 就能按其設計互補的寡核苷酸鏈做引物，利用PCR就可將模板DNA在體外大量擴增。,41,注冊專員培訓6-2反應體系研究資料的編寫以及注意要點,目前有兩種Taq DNA聚合酶供應， 一種是從棲熱水生桿菌中提純的天然酶，另一種為大腸菌合成的基因工程酶

36、。催化一典型的PCR反應約需酶量2。5U(指總反應體積為100ul時)，濃度過高可引起非特異性擴增，濃度過低則合成產物量減少。dNTP的質量與濃度和PCR擴增效率有密切關系，dNTP粉呈顆粒狀，如保存不當易變性失去生物學活性。dNTP溶液呈酸性，使用時應配成高濃度后，以1M NaOH或1M Tris。HCL的緩沖液將其PH調節(jié)到7.0～7.5，小量分裝， -20℃冰凍保存。多次凍融會使dNTP降解。在PCR反應中，dNTP應為50～2

37、00umol/L，尤其是注意4種dNTP的濃度要相等( 等摩爾配制)，如其中任何一種濃度不同于其它幾種時(偏高或偏低)，就會引起錯配。濃度過低又會降低PCR產物的產量。dNTP能與Mg2+結合，使游離的Mg2+濃度降低。模板核酸的量與純化程度，是PCR成敗與否的關鍵環(huán)節(jié)之一，傳統(tǒng)的DNA純化方法通常采用SDS和蛋白酶K來消化處理標本。SDS的主要功能是： 溶解細胞膜上的脂類與蛋白質，因而溶解膜蛋白而破壞細胞膜，并解離細胞中的核蛋白，S

38、DS 還能與蛋白質結合而沉淀； 蛋白酶K能水解消化蛋白質，特別是與DNA結合的組蛋白，再用有機溶劑酚與氯仿抽提掉蛋白質和其它細胞組份，用乙醇或異丙醇沉淀核酸。提取的核酸即可作為模板用于PCR反應。一般臨床檢測標本，可采用快速簡便的方法溶解細胞，裂解病原體，消化除去染色體的蛋白質使靶基因游離，直接用于PCR擴增。RNA模板提取一般采用異硫氰酸胍或蛋白酶K法，要防止RNase降解RNA。Mg2+對PCR擴增的特異性和產量有顯著的影響，在一

39、般的PCR反應中，各種dNTP濃度為200umol/L時，Mg2+濃度為1.5～2.0mmol/L為宜。Mg2+濃度過高，反應特異性降低，出現(xiàn)非特異擴增，濃度過低會降低Taq DNA聚合酶的活性，使反應產物減少。,42,1.產品分析性能報告：主要是產品延續(xù)注冊、重新注冊時要求提供的注冊申報資料。（見舉例遠紅外延續(xù)注冊產品分析報告）2.產品的穩(wěn)定性研究資料：無源、無菌產品；診斷試劑產品的穩(wěn)定性研究。觀察留樣穩(wěn)定性研究。（建議三個不

40、同批次）環(huán)境變化下的穩(wěn)定性研究。3.可以綜合主要原材料進行研究。推薦采用連續(xù)三批。,43,注冊專員培訓7--產品的分析性能評估資料及穩(wěn)定性研究資料,44,注冊專員培訓8—陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料的編寫,注冊資料應當詳細說明陽性判斷值或參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，說明確定陽性判斷值或者參考區(qū)間所采用的樣本來源，并提供陽性判斷值或參考區(qū)間確定的詳細試驗資料及總結。校準品和質控品不需要提交陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料。（見試劑盒舉例

41、說明）,45,注冊專員培訓9-1生產制造信息資料編制要求,6.生產制造信息 6.1無源產品/有源產品生產過程信息描述 6.2生產場地 （一）無源醫(yī)療器械應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。（二）有源醫(yī)療器械應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。注：部分有源醫(yī)療器械（例如：心臟起

42、搏器及導線）應當注意考慮采用“六、生產制造信息”（一）中關于生產過程信息的描述。（三）生產場地有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。,注冊專員培訓9-1生產制造信息資料編制要求,1.應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵和特殊工藝，并說明其控制過程。各加工工藝的描述和質控措施；特殊和關鍵工藝的過程確認報告。2.明確生產過程中各種助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。各種膠水和染料的控

43、制情況；EO和ECH殘留的控制情況；清洗確認。3.原料供應商的資質證明。采購合同與質量保證協(xié)議。,46,47,注冊注冊專員培訓9-2產品技術要求的編制要求,1.醫(yī)療器械產品技術要求應當按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的規(guī)定編制。2.產品技術要求一式兩份，并提交兩份產品技術要求文本完全一致的聲明。3.產品技術要求與檢驗所工程師溝通以及蓋醫(yī)療器械檢驗所章。,1.規(guī)格尺寸結構組成、材料、尺寸等問題；要明確闡述不同規(guī)格間的差異，

44、包括組件、材料、尺寸、性能參數(shù)的差異。2.原材料提供產品各組成組件的全部制造材料，有商品名或者牌號的需一并明確，如材料有分層或者分段要明確，混合物要明確配比。3.結構 提供圖紙。4.產品性能和測試方法產品性能是否齊全；產品性能指標的制定依據(jù)；允差的制定依據(jù)；測試方法的評價；采用的原因和理論依據(jù)。,48,注冊注冊專員培訓9-2產品技術要求的編制要求,49,注冊專員培訓10—安全有效性清單編寫,1.說明產品符合《醫(yī)療器械安全有效基

45、本要求清單》，各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全有效基本要求清單》中不適用的各項要求，應當說明其理由。2.對于包含在產品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據(jù)文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。注意逐一對應填寫完整。,50,注冊專員培訓11-1臨床評價報告資料的編寫,要求：按照相應規(guī)定提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械應提供境外

46、政府醫(yī)療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。1.免臨床要求；（豁免臨床目錄）2.通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價要求；（國內外文獻收集、臨床使用信息）3.臨床試驗。涵蓋：臨床數(shù)據(jù)的分析評價報告；,51,注冊專員培訓11-1臨床評價報告資料的編寫,同品種臨床評價報告舉例分析（目錄）,52,注冊專員培訓11—1臨床評價報告資料的編寫,1.臨床方案的主要關注點：a.試驗設計的依據(jù)：單組目標值，市

47、場上無同樂產品，Meta分析/隨機對照（推薦）b.對照組的選擇依據(jù)。c.樣本量的計算（目標值、靶值、α，β 、非劣效界值、脫落率）是否僅參考一篇文獻。d.主要終點和次要終點的定義，以及確定依據(jù)。e.入排標準的合理性。 f.不良事件的定義。g.隨訪時間的確定依據(jù)。 h.用藥的確定依據(jù)。2.臨床報告的主要關注點：a.方案與

48、報告的一致性，是否有方案偏離？樣本量、主要終點、次要終點、隨訪時間、適應癥、入排標準等。b.統(tǒng)計學上是否達到終點：有效性終點、安全性終點；主要終點，次要終點。c.對照器械與使用器械的使用情況：品牌、規(guī)格型號。d.基線是否平衡。 e.不良事件的原因分析。 f.脫落病例的原因分析。 g.適應癥與禁忌癥的表述。h.是否

49、有更新的臨床資料。 i.臨床資料的完整性。,注冊專員培訓11—1臨床評價報告資料的編寫,臨床前研究資料一般應當包括：（一）申請人對試驗用醫(yī)療器械進行的臨床前研究資料。例如，實驗室研究、動物試驗等。（二）與評價試驗用醫(yī)療器械安全性和有效性相關的已發(fā)表文獻及評論性綜述。（三）國內外同類產品研發(fā)、上市及臨床應用情況及試驗用醫(yī)療器械與國內外已上市同類產品在工作原理、結構組成、制造材料、技術參數(shù)及適

50、用范圍等方面的異同比較資料。（四）與試驗用醫(yī)療器械相關的不良事件信息。（五）臨床試驗受益與風險對比分析報告。（六）其他要求提交的研究資料。,53,注冊專員培訓11—1臨床評價報告資料的編寫,臨床試驗方案：臨床試驗方案應當符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》相關要求，并提交證明臨床試驗方案科學合理性的分析資料。倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見：應當提交全部臨床試驗機構的倫理委員會同意臨床試驗開展

51、的書面意見。新法規(guī)的不同之處（增加審批）。,54,注冊專員培訓11—1臨床評價報告資料的編寫,臨床評估報告CER1.從臨床的角度評價產品的安全性，有效性和適用癥。2.需要大量的臨床數(shù)據(jù)，必須是已經(jīng)發(fā)表的，有臨床數(shù)據(jù)的，有統(tǒng)計意義的。3.需要有支持每一個適用癥的。,55,56,注冊專員培訓11-2產品風險分析資料的編寫,產品風險分析資料是對產品的風險管理過程及其評審的結果予以記錄所形成的資料。應當提供對于每項已判定危害的下列

52、各個過程的可追溯性：（一）風險分析：包括醫(yī)療器械適用范圍和與安全性有關特征的判定、危害的判定、估計每個危害處境的風險。（二）風險評價：對于每個已判定的危害處境，評價和決定是否需要降低風險。（三）風險控制措施的實施和驗證結果，必要時應當引用檢測和評價性報告，如醫(yī)用電氣安全、生物學評價等。（四）任何一個或多個剩余風險的可接受性評定。（舉例）,規(guī)范及其指南的解讀與核查應對,1. 《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》及其指南的解讀與核查應對。

53、2.有源3.無源4.診斷試劑5.植入。引入法規(guī)條款進行解讀。,57,體考申報與注意事項,質量管理規(guī)范檢查申請前要做哪些準備工作？（一）企業(yè)應按照《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》的要求建立質量管理體系，并運行6個月以上；（二）通過試運行，已完成生產設備、生產工藝、潔凈車間等相關驗證、確認工作；如有凈化要求的，提供一年內第三方檢測機構出具的環(huán)境檢測報告（包括生產車間和無菌檢測室）；（三）產品標準已制（修）訂，已完成產品設計驗證；

54、（四）如果屬首次注冊，已完成了產品研制和第三方檢驗機構出具注冊檢驗報告；如三類產品應完成臨床驗證（試驗）后申請規(guī)范檢查；（五）企業(yè)已對照有關要求完成自查、整改。（六）新辦企業(yè)管理者代表已在市局備案并已辦理了質量管理體系上報的數(shù)字證書（查閱省局公眾網(wǎng)上首頁文件下載”欄“企業(yè)用戶數(shù)字證書指引”）。（七）持有《醫(yī)療器械生產企業(yè)許可證》的企業(yè)在1月~2月，或7月~8月已向省市監(jiān)管部門上報了質量管理運行體系情況。,58,無菌檢驗室配套要求的

55、問題,無菌醫(yī)療器械嚴格執(zhí)行《關于實施醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》（總局（2014）15號），醫(yī)療器械生產企業(yè)應設置3間萬級下的局部百級潔凈室（分別為無菌室、陽性對照室和微生物室），需與潔凈生產區(qū)分開設置，有獨立的區(qū)域、單獨的空調送風系統(tǒng)和專用的人流物流通道及實驗準備區(qū)等，新建和改造的檢驗室面積應適中，有安全操作距離，輔助室要齊全。,59,關于原材料控制要求,根據(jù)《規(guī)范》的要求，強化對主要原材料、零部件采購控制管理。對采購非標準但可構成醫(yī)療

56、器械產品功能的原料、零部件生產的，在進行質量管理體系考核時，需提供這些原料、零部件供應方的醫(yī)療器械產品生產許可或上市注冊的資質證明，提供對供應方資質評估報告和供應方的質量審核報告，提供包含質量檢驗和質量責任等內容的質量協(xié)議，必要時體系考核部門可以延伸對該供應方的質量管理體系考核。,60,體系考核與飛行檢查,法規(guī)依據(jù)：風險等級：不良事件：客戶投訴：用戶舉報：,61,飛檢的常見問題,1、生產管理方面問題比較多。1.1無菌產品除生產

57、管理，廠房與設施也是問題比較多的地方。1.2植入類產品生產管理與質量控制是重點。1.3診斷試劑產品不合格品控制。除生產管理以外，采購控制環(huán)節(jié)也是重災區(qū)。,62,術語,驗證：通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認定。（《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）確認：通過提供客觀證據(jù)對特定的預期用途或者應用要求已得到滿足的認定。（《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014

58、年第64號）關鍵工序：指對產品質量起決定性作用的工序。（《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）特殊過程：指通過檢驗和試驗難以準確評定其質量的過程。（《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）檢驗：通過觀察和判斷，適當時結合測量、試驗或估量所進行的符合性評價。（GB/T 19000-2008《質量管理體系基礎和術語》）試驗：按照程序確定一個或多個特性。（G

59、B/T 19000-2008《質量管理體系基礎和術語》）,63,其他需要特別說明的術語：,關于置信度的定義，參見GB/T 3358.1-2009《統(tǒng)計學詞匯及符號第1部分：一般統(tǒng)計術語與用于概率的術語》中與置信度、置信區(qū)間相關術語的定義。置信度反映了在同一條件下大量重復隨機抽樣中，置信區(qū)間包含參數(shù)真值的比例。關于監(jiān)視和測量的含義，參見與YY/T 0287《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》關于監(jiān)視和測量的相關表述和規(guī)定。,64,常見

60、注冊發(fā)補類型,1、申報內容不一致，自已申報資料前后矛盾。2、缺少申報資料或者內容。3、申請表不完整、填寫不符合要求。4、證明性文件不符合要求。5、系統(tǒng)操作不熟練、二次補正確認電子文檔。,65,審查要點,1、完整性：資料項目及內容是否完整。2、規(guī)范性：填寫申請表及申報資料形式是否規(guī)范。3、一致性：申請表及申報資料相應內容是否一致。4、有效性：文件是否有效。5、合規(guī)性：是否符合法律、法規(guī)要求。,66,The end!,謝謝！