對溶出度試驗的深度解讀引申至“仿制藥質量一致性評價技術手段2016

1、謝沐風 上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@sina.com,對溶出度試驗的深度解讀,—— 引申至“仿制藥質量一致性評價技術手段”,(1) 請將手機調至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等)，謝謝您的配合！(2) 請勿交頭接耳，請保持會場安靜。(3) 無需拍照，會后與您分享講義。,★ 以下內容僅代表本人個人專業(yè)認知與體會，與舉辦方——青島市食品藥品檢驗院的立場無關，也不代表目前我所在單位的任何觀點！★ 本

2、人享有此講義的知識產權。,《聲 明》,本人工作經歷與行業(yè)成長史的融合,★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 碩士研究生★ 1998年~至今 在上海市藥品檢驗所工作至今經歷了1998年~2002年強仿期和2002~2006仿制藥瘋狂期 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內幕…… 在2003年赴日本進修前，對國內仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途……

3、,★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審評“門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失…（引申至技術門檻與批準數(shù)量的關系）,★ 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 ★ ★ 連續(xù)三批、每批10萬片。★ 在有針對性的溶出度試驗條件下，批批樣品多條

4、溶出曲線均與原研品一致（再輔以有關物質的“錦上添花”）★ 今后市場抽查只抽“多條溶出曲線”,(2) 掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，即藥品質量不僅可以生產出來，也可以檢驗出來。關鍵就看設定的檢測法/檢測指標能否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導我們如何更科學有效地開展工作 （口服固體制劑關鍵性評價指標——多條溶出曲線 ）,★ 片劑/硬膠囊 ：多條溶出曲線/釋放曲線、崩

5、解時限（如需要）、有關物質、含量均勻度、硬度/脆碎度?！?注射用粉末：(1) 表面層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無菌、熱原/內毒素和不溶性微粒等。(2) 深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等→ 復溶/溶解時間,列舉各劑型關鍵性評價指標,(3) 系統(tǒng)學習了《ICH Q系列指導原則》 該系列《指導原則》是本行業(yè)精髓與核心，可謂《武林秘籍》和《葵花寶典》，如能融會貫

6、通、舉一反三，定可成為行業(yè)高手！,(4) 其時恰逢該國《藥品品質再評價工程》如火如荼開展，師從該項工程“總設計師”，全面系統(tǒng)地學習了溶出度技術理念與應用。 該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的再評價工作” 。（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。,《日本藥品品質再評價工程》實施背景,1）部分仿制藥質量不盡如意，主要體現(xiàn)在一些口服固體制劑對于中老年患者安全無效。2

7、）隨著老年化社會的日益加深，用藥量劇增，國家醫(yī)保負擔愈發(fā)沉重，為減少國家財政支出和減輕國民醫(yī)療負擔。做好仿制藥勢在必行、迫在眉睫。,《日本藥品品質再評價工程》實施背景,3）日本有1600家藥企，國家鼓勵前50位大企業(yè)致力于創(chuàng)新藥，其后1500家中小企業(yè)專注仿制藥。但如何確保這些仿制藥每批樣品的每片質量均能做到均一穩(wěn)定，從而讓國民放心服用任何1家企業(yè)的任何1個批號、乃至任何1片？ 這些需求均使得提升仿制藥質量成為一項《基本國策》，故

8、日本于1998年起開展了此項工程，由國家藥檢所-藥品部負責組織實施。,第一部分： 口服固體制劑評價要點 （主要是有效性、而非安全性）,不同來源的同一藥品間生物利用度差異,,A 藥廠 / 原研制劑,,,療效差,,B 藥廠 / 仿制制劑,療效好,制藥行業(yè)的高科技在哪里？,,兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?,仿制藥研發(fā)瓶頸在哪里？,懂研發(fā)才能會評價！,消化道,,,Tablet,到達作用部位,,,崩解,,溶 液,,溶出

9、,對固體制劑的關注點與著眼點：,★ 療效才是硬道理 —— 即對于各種患者的生物利用度 ★ ★ 生物利用度：藥物在體內被吸收，進入血液循環(huán)的速度與程度，即達到有效血藥濃度才能發(fā)揮療效。低于下限、安全無效；高出上限、會產生較為嚴重的不良反應。,仿制藥研發(fā)的必經環(huán)節(jié) —— 生物等效性試驗：簡稱BE試驗,系指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標（如Cmax、AUC等），比較不同來源的同一種藥物（如原研制劑與仿制制劑），在相

10、同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。通常采用18-24例年輕男性作為受試者抽血驗證。,消化道,,,Tablet,到達作用部位,,,崩解,,溶 液,,溶出,在美國FDA 1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗指導原則》中有如下描述：,藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：1) 主成分從藥片中釋放出來（決定性）2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）3) 主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）

11、 由于體外溶出度試驗可很大程度上模擬第1和2因素，故該試驗可預測藥物在體內的吸收行為。,(1)原料藥不是藥；(2)工業(yè)制劑學才是本行業(yè)的高科技,只有溶出度/釋放度才是,☆ 這里所指的溶出度/釋放度系指：在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定。☆ 該測定已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內在品質一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段；成為固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體

12、”。,“固體制劑內在品質的靈魂與核心所在”！,原研制劑所具有的多條特征溶出曲線★ 是該品種的 “指紋圖譜” ?！?是原研制劑的“一根筋”！將其提煉出 來、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知 彼、百戰(zhàn)不殆”、并具有事半功倍效果。 通過體外溶出行為一致性的追求，可使 仿制制劑品質無限趨近原研制劑，從 而實現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。,影響藥物體內溶出的兩個關鍵性要素： 1. pH值 2.蠕

13、動強度,人體內消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,pH,1.2 - 7.6,表面張力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液體積 (ml),5 - 200,十二指腸,pH,3.1 - 6.7,收縮壓 (mmHg),<3 - 30,小腸,pH,5.2 - 6.0,膽汁酸(mM),0 - 17,液體流速 (ml/min),0 - 2,,,,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年齡,胃酸缺乏者的比例 (%),,1984,,1989-1994,,1995-1999,從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度密切相關： 優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下（即pH值寬范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。 劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和

15、吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。（我國藥品問題恰在這里）,100,,中年婦女,0.6,A藥廠產品,,B藥廠產品,0,50,,0.2,0.4,,老年患者,,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內生物利用度的關系 —— 引申至轉速比較,溶出度試 驗,不同患者體內生物利用度,槳板法、50轉,,槳板法、75轉,槳板法、100轉,彼此間就不相關了！,,100 轉,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,,,A,,,B,50 轉,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissol

17、ved,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),,,Capsule A,,,Capsule B,具體實例：兩不同廠家生產

18、的吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度相關性,不相關,相 關,在身體機能虛弱者體內,(1) 體外藥學一致 （主要指多條溶出曲線一致、也是研發(fā)第1步）(2) 體內生物利用度一致 （即BE試驗成功、也是研發(fā)第2步）(3) 臨床療效一致（獲得醫(yī)生和患者的廣泛認可）,體外藥學一致,臨床療效一致(1)+(2)=(3)，(1)所占比重超過90%,體內BA一致,,,,,對仿制藥質量評價的 “三重境界”,● 體內外相關性理解(

19、Ⅰ)： 體外一致 → 體內多數(shù)一致、BE試驗成功率高 何謂“體外一致”？ ● 如何提高BE試驗成功率？ 不可能試驗1個處方、進行1次生物等效性試驗,第 一 層 理 解：,,具有與原研制劑相似的溶出行為,,生物等效,大多數(shù)藥物,極少數(shù)藥物,生物不等效,體外溶出度試驗：(1)各種介質、(2)各種轉速、(3)其他條件下，仿制制劑均能,生物等效性試驗,,這樣便可大幅度提高生物等效性(BE)試驗成功率，但并不能替代BE試驗（小概

20、率依然存在！）。,生物利用度,,體外多條溶出曲線,處方/輔料/制劑工藝,,原 研 制 劑,生物利用度,,體外多條溶出曲線,處方/輔料/制劑工藝,,仿 制 制 劑,,,,相同,相同,不同,90%,企業(yè)界的使命,,仿制藥研發(fā)的必由之路 → “殊途同歸”,日本在其《口服固體制劑仿制藥生物等效性試驗指導原則》中明確指出：1）進行仿制制劑與原研制劑體外多介質中溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者在各種患者體內生物利用度不等效。2）所以，該指

21、導原則中用了近2/3篇幅詳盡闡述“如何比較體外溶出行為、如何判定兩者溶出曲線一致”的內容。（詳見本人翻譯稿）,那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是(1)有區(qū)分力、(2)有體內外相關性呢？,如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲線均是針對大量已上市的此類原研制劑和本人在日本學習體會的經驗總結所得。 這些曲線就已包括以上2點！,BCS分類與體外溶出的關系,如

22、由于FDA指導原則中已明確：滲透性無關緊要，故僅需關注溶解性即可。 根據(jù)制劑難度，主要分為以下五大類：(1)難溶性藥物（已包涵了BCS分類）(2)腸溶制劑、(3)緩控釋制劑、(4) pH值依賴性制劑、(5)治療窗狹窄制劑,2015年5月、FDA頒布BCS -III類藥物可豁免BE試驗的指導原則,再次證明：滲透性與生物利用度無關。這也是大量企業(yè)在開展了價格不菲的BE試驗、發(fā)現(xiàn)均“一次性成功”后向FDA提出申請，經研究確定后推

23、出的。而這一點日本很早便已認知。,不建議懷疑原研制劑質量，因為患者是不會挑揀批號服用的（引申至QbD理念……）。解決辦法：(1) 加大轉速（以5rpm頻次遞增），直至結果理想后，再在該條件下測定仿制制劑，隨后比較。(2) 不加大轉速，至少測定原研制劑3批、共18片，確定波動范圍，隨后測定仿制制劑3批、共36片，均落在范圍內也是可以的。 (3) 引申至做BE試驗的技巧……,先闡述：原研制劑批內/批間溶出度數(shù)據(jù)精密度不理想時,pH1

24、.0和pH6.8介質釋放太快、太慢、均無區(qū)分力。 pH3.0介質、45-60min達到85%以上，釋放速度適中。 （針對該介質、再增加100轉比較、仍需一致） pH4.5介質、90-120min達到85%以上，釋放速度適中。,(1) pH 值依賴性藥物制劑（50rpm）,如沒有一條曲線能在45~120min達到85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內/批間精密度為準，加大轉速或加入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點

25、，這樣的曲線通常被認為是最具體內外相關性，也是最理想的曲線。 既要比較不加表面活性劑時的溶出行為，也要比較加入時的情形……,(2) 難溶性藥物制劑（50rpm）,pH1.2、2小時,pH4.0、2小時,日本“尼群地平片”質量一致性評價實例（100rpm + 0.15%吐溫-80）,pH6.8、2小時,水、2小時,日本“尼群地平片”質量一致性評價實例（100rpm + 0.15%吐溫-80）,pH1.2、45min,pH4.0、3

26、60min,日本“替普瑞酮膠囊”質量一致性評價實例（100rpm + 5.0%SDS）,pH6.8、120min,水、360min,日本“尼群地平片”質量一致性評價實例（100rpm + 5%SDS）,(3) 緩控釋制劑,如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此時，只能通過大量的動物實驗或人體預BE實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，但耗資將很大?！?歐美與我國允許“制劑機理-殊途同歸”■ 日本要求

27、制劑機理必須一致，因BE實驗 不是“金標準”。,pH1.2 (槳板法/50rpm)、測試2h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例（★ 共9個條件均需一致 ★）,pH5.0 (槳板法/50rpm)、測試4h,pH7.5 (槳板法/50rpm)、測試22h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例,水 (槳板法/50rpm)、測試5h,

28、pH7.5 + 1.0%吐溫-80 (槳板法/50rpm)、測試12h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例,pH7.5 (槳板法/100rpm)、測試12h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致,日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例,pH7.5 (槳板法/200rpm)、測試6h,pH7.5 (籃法/100rpm)、測試14h,(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致,日本的“

29、鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例,pH7.5 (籃法/200rpm)、測試12h,☆ 為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加200轉比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質稀釋5倍后的比對研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加5%、20%和40%有機溶劑溶出介質測定比對?！?觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”！ 已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象”

30、。,體外溶出曲線比對的附加要求(Ⅱ)、彌補BE試驗不足,某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線,某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線,紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑,應同緩控釋制劑：在各轉速下 / 各介質中均應進行比較（還要附加“劑量傾瀉試驗”和“添加消化酶試驗”），且均應與原研制劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。 溶出度工作量確實較大，但值得且應該。,(4) 治療窗狹窄藥物制劑,1.0和4.0的酸性

31、介質(100rpm),(5) 腸 溶 制 劑（6條曲線）,pH6.8介質(50rpm) 請注意：延遲釋放,pH6.0介質(50rpm) pH6.0介質(100rpm) 請注意：延遲釋放 請注意：延遲釋放,（5） 腸 溶 制 劑,當體外出現(xiàn)某介質溶出行為不一致時 → 臨床上就極有可能出現(xiàn)對于某類患者與原研藥有差異情形 《日本藥品品質再評價工程》就是充分利用了該理念。 再評價時，由

32、于無法再進行大量“BE試驗”，故只好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研制劑一致！,第 二 層 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?；颊?預測體內血藥濃度,實測體內血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產的甲硝唑片體外溶出度與體內血藥濃度的相關性,A藥廠產品,B藥廠產品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,,,老 年 人,,使

36、用該藥品的患者是特定人群嗎?,溶 出 度 試 驗,是,,針對性受試者、即患者,,否,,,,是,在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎?,否,,在3.0~6.8介質中溶出曲線一致嗎？,日本作法,★ 只要有1條曲線不一致，就應酌情考慮BE試驗受試者，如采用(1)患者作為受試者、(2)選用胃酸缺乏小伙子作為受試者。,體外溶出度試驗與BE試驗的相關性,體內一致、即BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。

37、 因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗的局限性所在。而原研制劑在臨床階段經過大量病例驗證。 越來越多的文獻報道，通過BE試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。,第 三 層 理 解：,美國Hatch-Waxman法案針對BE試驗有1個核心前提：假設在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對病人是等同的。 但該假設很多情形是不成立的，蓋因年輕力壯男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內環(huán)境與中老年人有較大

38、差異，而原研制劑是經臨床大量患者驗證。（引申至美國做BE試驗的潛規(guī)則）,生物等效性(BE)試驗是金標準嗎？—— 是“科學的走形式”、呵呵~~,除非該實驗采用各年齡段、男女各半進行，但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經濟上也承受不起。日本早在1998年便已意識到，故制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術要求 —— 針對仿制制劑研發(fā)與品質評價，嚴格要求體外溶出行為的一致性，故該國是全世界仿制藥審評最為嚴格的國家。,所以說：(1)現(xiàn)今的BE試驗不是“

39、金標準”,“在有區(qū)分力、針對性的溶出度試驗條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗”。,無論是(1)科學性：仿制制劑品質趨近原研制劑的程度、(2)杜絕造假、(3)費用支出、(4)開展方便程度、 (5)未來質量監(jiān)控等諸多方面，前者均勝于后者！,“在有區(qū)分力、針對性的溶出度試驗條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致” VS “采用小伙子作為受試者的BE試驗”。,所以、本人才敢給出BE試驗成功概率至

40、少90%的結論（有點兒顛覆、呵呵~~）,★ 不信：請您做BE試驗前，將體外溶出比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我來幫您預測……★ 引申：某一品種有50家需評價、前5家BE試驗成功了，還有必要再勞民傷財?shù)厝プ鍪Ｏ碌?5家BE試驗嗎？★再來：某一類品種有50種，前5種如上，還有必要再勞民傷財?shù)厝プ鍪Ｏ?5個品種的BE試驗嗎？,“實踐是檢驗真理的唯一標準”、勿再紙上談兵！,那是因為：(1) 同規(guī)格、同劑型仿制時，美國人未能像日本人那樣，深入開展體外溶

41、出行為比對（往往照搬照抄既有質量標準）、就貿然去做BE試驗所致。（講述在美國做仿制制劑開發(fā)的同學所述……）,有人說：在美國做BE試驗的失敗率約40~50%，怎么可能有90%成功率？,那是因為：(2) “強仿”時，由于要規(guī)避原研制劑的制劑機理專利，故無法通過與原研制劑體外溶出行為比較來完善仿制制劑開發(fā)，只能不斷摸索處方工藝→←預BE試驗間的相互融合，因此才導致失敗率較高。,有人說：在美國做BE試驗的失敗率約40~50%，怎么可能有90%成

42、功率？,誠然如此、這更加說明，日方認為：體外溶出所能起到的作用（促使仿制制劑質量趨近原研制劑的程度）是勝于采用小伙子作為受試者的BE試驗，難道國人還要再勞民傷財?shù)刈咭槐椤袄下贰保浚A測未來的BE試驗依然是……，如此還有……）,還有人說：日本做的“一致性評價”是之前均已進行過BE試驗，才采用了溶出度評價手段的……,只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度與原研制劑一致的概率。

43、只有通過這一手段才能彌補“生物等效性試驗的局限與不足”！,對溶出度試驗嚴格要求的意義,★ 針對從無到有的仿制藥研發(fā)：在體外溶出一致性要求的基礎上，依然需進行BE試驗，但可根據(jù)溶出一致性情形，允許企業(yè)適當減少受試者至9例！★ 針對已上市藥物開展的《藥品品質再評價工程》：考慮到多重因素，不再要求BE試驗，僅進行嚴苛的溶出一致性要求，除非企業(yè)自身提出挑戰(zhàn)……,日本的具體作法：,★ 2014年2月，媒體報道：FDA低調開展仿制藥一致性評價。（

44、注意：很低調、不聲張?。?2014年4月4日國家藥審中心網站→電子刊物：《FDA以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則（草案）介紹》，明確了今后BE試驗受試者應采用(1)各年齡段(2)男女各半原則。這將對仿制藥企業(yè)帶來極大挑戰(zhàn)！,美國FDA針對BE試驗的“與時俱進”,體內不一致、即BE試驗失敗 → 則肯定會在體外某個溶出度條件下找到兩者的顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來愈多的案例證明）（引申至

45、美國藥典溶出度3~7法……）把數(shù)據(jù)發(fā)給我，我?guī)湍鉀Q！,第四層理解：BE試驗失敗了怎么辦？,只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、多角度，多方面（包含那條體內外相關性曲線的概率將極大），就可使仿制藥的內在品質無限趨近于原研藥，從而實現(xiàn)仿制藥的品質提升，做到簡便易行、科學合理、便于重現(xiàn)、難以造假。引申至：發(fā)達國家制藥企業(yè)內液相儀:溶出儀≈1:1以及本人對浙江華海藥業(yè)的親身感受,溶出度才是做得越多越好、而非雜質！,詳盡闡述《日本藥品品

46、質再評價工程》流程與方法……,《藥品品質再評價工程》對象與技術手段,1) 僅針對已上市的口服固體制劑。2) 僅采用體外多條溶出曲線評價手段，通過強制要求仿制制劑在多介質中的體外溶出行為均需與原研制劑一致，來撬動和推動已上市產品進行“二次開發(fā)——重新改處方改工藝”，最終使得仿制藥質量無限趨近原研藥。3) 一般不進行人體生物等效性(BE)試驗，除非企業(yè)自身提出，但BE實驗選擇針對性受試者。,《藥品品質再評價工程》流程,1) 剖析原研制劑

47、多條特征溶出曲線（由國家藥檢所負責）。2) 隨后要求該品種已上市企業(yè)按照既定溶出度試驗法測定本公司產品，如體外溶出行為已經一致，無需做任何工作；如不一致，在一定時間內完成“二次開發(fā)”。3) 時間截止前仍未完成，撤銷批準文號！,《藥品品質再評價工程》成果與影響,1) 截至2008年完成約750個品種，均在官網上公布出每一原研制劑多條特征溶出曲線。2) 極大地促進了該國制劑品質提升，且在這一過程中，拉動了整個產業(yè)鏈：原料藥、輔料、設備

48、、人員、工藝等等。起到“牽一發(fā)而動全身”之作用，真可謂“四兩撥千斤”！,《藥品品質再評價工程》成果與影響,3) 當原研藥本身含金量不高時（如高溶解、高滲透產品），即便再多的企業(yè)申報也會批準。如苯磺酸氨氯地平片，日本就有350個文號上市。因為國家藥監(jiān)局只負責質量（即與原研藥一致），把數(shù)量交給企業(yè)、交給市場，從而實現(xiàn)充分的市場競爭，為降低藥價服務！,1. 部分仿制藥品的臨床療效不如原研藥★ 某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距

49、甚遠、價格也相差懸殊！★ 為什么不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生產的不同批號，病人服用后都會有不同療效。 具體表現(xiàn)為：已上市的國產仿制藥中部分口服固體制劑對于部分患者屬“安全無效”和“安全不怎么有效”范疇。,業(yè)內部分現(xiàn)狀-1（從“全局產業(yè)鏈”的高度分析）,2012年1月20日，國務院下發(fā)了“關于印發(fā)國家藥品安全｀十二五‘規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的就是將開展“仿制藥一致性評價”工作。（摘錄原文）,（二）存在的問題。藥品生產企業(yè)

50、研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強，部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距（首度官方承認）?，F(xiàn)行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業(yè)片面追求經濟效益，犧牲質量生產藥品。,2. 市場抽驗合格率“居高不下”—— 因為目前的質量標準擬定得太寬泛…… 在某些關鍵指標上的擬定甚至有時是為了讓產品合格；未能抓住品質關鍵，合格率自然很高。 開個玩笑：有些質量標準想不合格都難~,業(yè)內部分現(xiàn)狀-2（從“全局產業(yè)鏈”的高度分析

51、）,卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線,完美制劑的完美表達！,槳板法、75轉、在四種介質中，5分鐘和45分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過55%和不得少于70%,中國藥典（2015年版）：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70％限度,制訂溶出度試驗質量標準的頂層設計路線圖,第1步：購買來至少3批原研制劑上市樣品。第2步：深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線 → 找到并確立最有區(qū)分力的試驗條件 → 將其

52、訂入質量標準。第3步：隨后通過該質量標準來“撬動”和“推動”仿制制劑的深入研發(fā)與質量控制。 絕非是以“以仿制制劑為出發(fā)點，以仿制制劑溶出曲線作為質量標準制訂依據(jù)”。,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉、在四種介質中（其中均含0.15％的吐溫-80），60分鐘，限度均為80%,中國藥典（2015年版）：槳板法、100轉、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，75%限度,來 氟 米 特 片,

53、★中國藥典2015年版：槳法、100轉、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質、900ml、45min、75%限度。（但卻制訂了3個已知雜質）★美國藥典2015年版：槳法、100轉、以水為溶出介質、1000ml、30min、85%限度。,原研制劑已找到并確立了某該物進入人體的最佳生物利用度方式，仿制制劑跟隨便是，不建議“另辟蹊徑”、甚至“自以為是”：,如西安楊森的原研藥 —— 伊曲康唑膠囊，考慮到主成分的毒副作用

54、，為“揚長避短”，只有通過延遲釋放方式被人體吸收才是最佳的生物利用度方式。遺憾的是：國內概念上的認知偏差，制成了快速釋放的仿制藥……,日本該制劑四條溶出曲線,,★ 標準就是生產力 ★,在目前國內制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標準、嚴要求的質量標準和科學嚴謹?shù)脑u價體系，才能撬動企業(yè)進行深入細致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產；因為只有當產品按要求檢驗不合格時，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處! [扣題] 質量能檢測出來，就看藥物分析人員的專業(yè)

55、能力和水平了……,(1) 標準和產品質量緊密相連，我們要制造高質量的產品，建設制造強國，必須有先進的標準作為支撐。反過來，我們推進裝備制造業(yè)標準化的目的，也是為了提升消費品質量，拓展國內國際市場。,2016年4月6日，李克強總理在國務院常務會議上強調：要用先進標準倒逼“中國制造”升級。,(2) 中國目前是制造業(yè)大國，但并不是制造強國。這其中很重要的一個原因是，我們的標準仍然比較落后，很多產品的質量仍然處在中低端。(3) 相關部門要進一

56、步提高標準水平，逐步與國際接軌，加快關鍵技術標準研制，加快標準更新，促進技術和產品創(chuàng)新,“國家藥品評價性抽驗工作”簡介（2008年起）● 背景 按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效卻有明顯差異?！?目的 力爭通過“探索性研究”，找到我國已上市的仿制藥在體外某些檢測指標上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ （本人參與了全國藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內在品質”檢測工作。經過6年實踐，成果喜人；學以

57、致用、深感欣悅?。?,業(yè)內部分現(xiàn)狀-3（從“全局產業(yè)鏈”的高度分析）,近年來各藥檢所在評價性抽驗中已發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國產固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異。如何合理有效地解釋、評價溶出曲線已經成為評價固體口服制劑有效性的瓶頸?！?摘自于2014年中國藥品質量安全年會大會報告（于11月11日-12日在廈門市召開）,,●探索性研究結果 以下五大類有難度的制劑，國內已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多

58、皆相差甚遠。該差距為體內生物利用度、為臨床療效差距提供佐證?！?難溶性藥物制劑 ★ 緩控釋制劑 ★ 腸溶制劑★ pH值依賴型制劑 ★ 治療窗狹窄藥物制劑,2009年國家評價性抽驗結果啟示,原研品3個批號—— 完美制劑的完美表達！,2009年國家評價性抽驗結果啟示,國內五家企業(yè)產品4條溶出曲線！,2009年國家評價性抽驗結果啟示,國內另六家企業(yè)產品?。ㄒ曛劣《确轮扑帲?國家藥監(jiān)總局網站“十二五規(guī)劃解讀”（網址

59、：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1749/69666.html）,摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質量評價性驗證工作。結果顯示，仿制藥總體質量有保證，但部分產品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標（這可謂是進行7年評價性抽驗最大收獲）,4. GMP的實施與藥品品質間關系

60、★ 各企業(yè)紛紛投入巨資進行了硬件改造與升級換代，可藥品品質卻依舊差強人意。這其中的緣由何在？ 請允許本人作個比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現(xiàn)狀是： “用五星級廚房生產出死面疙瘩” ；應是“用三星級廚房生產出五星級饅頭”。 因此可以說：我國的GMP與藥品品質沒有必然聯(lián)系，只有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處!,業(yè)內部分現(xiàn)狀

61、-4（從“全局產業(yè)鏈”的高度分析）,★ 對于口服固體制劑而言、只有充分把握好“多條特征溶出曲線”這一評價手段、這一評判標準，才能科學客觀地評價仿制制劑質量是否與原研制劑一致★ 看看日本國家藥監(jiān)局藥審中心網站（http://www.pmda.go.jp/）上的每一個仿制藥研發(fā)概述（IF文件）便可知曉。從來不摳雜質，“只摳溶出”，哈哈~~,結 論,● 藥物的首義是安全、還是有效？ 在《中國經濟和信息化》雜志（2014年5月）上有

62、這樣一篇文章——“仿制藥誘惑”。其中有這樣一段話：目前中國大量仿制藥無非兩種標準，一種無效但安全，一種略有效果但安全。但若長此以往，中國仿制藥市場可能最終會被撕下“安全的面具”！（真是切中要害、振聾發(fā)聵！）,業(yè)內部分現(xiàn)狀-5,(1) 國務院已經明確我們要研究制定政策，要使得這些審評人員能夠招得進、留得住，我們正在研究改革藥品審評的制度以及藥品審評機構的體制方案，要通過藥品審評體制的改革，保障審評藥品質量安全，最重要的是有效。,2016年

63、2月29日，畢井泉局長在“國新辦-新聞發(fā)布會”上首度強調：未來CFDA的工作重點是藥物有效性。發(fā)言內容摘錄如下：,(2) 藥品的臨床試驗數(shù)據(jù)是我們進行藥品審評的一個重要依據(jù)，藥品的前提是有效，底線是安全，我們過去對安全強調得多，對有效性強調得少，如果是無效，那藥品還有存在的必要嗎？ 臨床數(shù)據(jù)的核查就是檢查其有效性、安全性究竟在臨床的數(shù)據(jù)上是不是能證明你得出的結論……,為加強藥品品質監(jiān)管建言獻策——,我國唯有盡快引入多條溶出曲線這一評價手

64、段，才能迫使仿制制劑企業(yè)具備持續(xù)生產高品質藥品的能力，最終使得我國的QbD應運而生；否則難免會出現(xiàn)得過且過、粗制濫造的局面。,現(xiàn)今的“當務之急” ——,應盡快找出國產仿制制劑中的那些“害群之馬（與原研制劑品質有差距的品種）”、并令其“改邪歸正（針對地開展仿制藥質量一致性評價工作，使其品質趨同，因為藥品不能分級/分檔）”，如此才能為全體國產仿制藥質量正名。,● 真是“千呼萬喚始出來”！網址：http://www.sfda.gov.cn/W

65、S01/CL0051/146201.html● 大幕終于拉開、讓我們拭目以待！,國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（2016年3月5日）,★ 機構：已成立辦公室（隸屬于中檢院），未來可能會升級為“XXXX中心”?！锞停旱韧诹６确植迹荒芤桓哦?。有些藥物的生物利用度與晶型無關；如有關，往往可通過溶出行為的差異性甄別，因不同晶型溶解度會有顯著性差異。,我國仿制藥質量一致性評價,★ 如您的仿制制劑與其同劑型、同規(guī)格

66、：切勿再猶豫，即刻從市場上購買來至少3批原研制劑樣品（1批約200片、另2批各約100片） → 剖析其多條特征溶出曲線 → 測定自我產品的多條溶出曲線 → 如已一致、準備好材料，等候“發(fā)令槍”響 → 如不一致、“二次開發(fā) —— 改處方、該工藝”★ “二次開發(fā)”的要求尚未明確，可參照仿制藥研發(fā)要求（詳細講述……）。,參比制劑選擇：(1) 國內已有原研制劑上市,★ 如您的仿制制劑與其同劑型、同規(guī)格：★ 查詢《美國橙皮書》網址：http:

67、//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm★ 查詢《日本橙皮書》網址：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi★ 如何購買參比制劑，辦理“一次性進口批件”,參比制劑選擇： (2)原研制劑在國內未上市、但在ICH國家有上市,★ 評價手段 到底哪些品種僅做體外溶出比對、無需BE試驗，還是詢問X

68、XXX中心。但無論怎樣，體外溶出行為一致性的比對研究通常均需進行，除非劑型不同、規(guī)格不同、制劑機理不同時……,(3) 除以上1和2情形外，參比制劑的選擇均請詢問XXXX中心……,★ 溶出儀 (1) 勿隨意搬動、 (2) 做到“三位一體”、 (3) 盡可能采用同一臺溶出儀既檢測原研制劑、又檢測仿制制劑，便可消除系統(tǒng)誤差?！?溶出液處理 最“藝高人膽大”的作法是：“搞分析就是玩誤差”、呵呵~~,做溶出度實驗時的技巧,第