臨床醫(yī)學(xué)糖尿病胰島素治療上

1、糖尿病的胰島素治療,主要內(nèi)容,胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)癥胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點(diǎn)諾和銳臨床應(yīng)用狀況,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,,,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,,,75,50,25,0,,,,,Basal insulin

2、,Basal glucose,Insulin(µU/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時(shí):分泌5u/1h低血糖時(shí) (＜30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門(mén)脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min, 靜脈注射

3、外源胰島素20minC-P :5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1 min; C-P外周血濃度是胰島素的5倍,胰島素治療的適應(yīng)癥,,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70

4、% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝

5、 受損 正常糖代謝,2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制》一書(shū)的第22章，131~156頁(yè)。）,,,,?細(xì)胞功能衰竭,,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,?細(xì)胞功能(%),,,診斷后年數(shù),

6、UKPDS,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半數(shù)6年 35-38%9年 16-21%結(jié)論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要,2型糖尿病合理治療方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev

7、 21:585,2000,,,,,,,,病人教育飲食控制鍛煉,二甲雙胍噻唑烷二酮,磺脲類,胰島素,OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l),胰島素治療的適應(yīng)癥,對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療,,胰島素治療的方法,胰島素補(bǔ)充治療,補(bǔ)充治療的適應(yīng)癥補(bǔ)充治療的方法,空腹高

8、血糖的原因● 藥物作用在夜間減弱● “黎明”現(xiàn)象： ● Somogyi現(xiàn)象：,在2型糖尿病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據(jù),能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7AM），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷,,合用胰島素的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物晚

9、10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2 units/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個(gè)體化),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時(shí)血糖情況,血糖(mg/dl),胰島素治療前,血糖的曲線下面積降低50%(P<0.001),睡前胰島素治療,時(shí)間,Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 1995,4003002001000,8 am,10 12 14 16

12、 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,,口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH高宜國(guó) 男 56 2型糖尿病 病程11年 BMI 24.5,睡前胰島素(B Ins)聯(lián)合治療方案比較,隨機(jī)分組，口服藥安慰劑對(duì)照，療程1年組別：B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲雙胍B Ins+格列苯脲+二甲雙胍 B Ins+早上Ins用藥：二甲雙胍，早、晚餐

13、前各500 mg格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg2種口服藥的安慰劑B NPH按空腹血糖由病人自己調(diào)節(jié)起始劑量:1單位/1mmol/L空腹血糖調(diào)節(jié)劑量:FPG>8 mmol(>144mg)×3次，+4單位FPG>6mmol(>108mg)×3次，+2單位,4種方案比較 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B I

14、ns B Ins B Ins 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨InsHbA1c(%)↓ -1.8 -2.5 -2.1 -1.9體重(kg)↑ 3.9?0.7 0.9?1.2 3.6?0

15、.8 4.6?1.0低血糖平均次數(shù)/例年 3.4?1.0 1.8?0.4 3.3?1.6 3.9?1.6Ins年終劑量?/晚* 24?3 36?9 20?3 24?3,,,,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān),口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH盛光斗 男73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,

16、胰島素補(bǔ)充治療,口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖 每日>2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑,,糖尿病的胰島素,替代治療,胰島素補(bǔ)充治療 替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代先?？诜帲璉NS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑（INS促分泌劑無(wú)

17、效）,,MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose PatternsBasal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,,,Plasma Glucose (mg/dL),200,100,0,0600,1200,Time o

18、f Day,1800,2400,Type 2 Diabetes,Normal,0600,,150,,250,,,50,,,,,,,,,Basal hyperglycemia,,Mealtime hyperglycemia,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin 

19、1;U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,,,,,12:00,8:00,Time,,,,,胰島素替代治療的注意點(diǎn),替代治療：內(nèi)生胰島功能極差狀態(tài) 或口服藥治療禁忌癥替代治療要求：內(nèi)生胰島功能極差時(shí)： 1）符合生理模型 40 單位 /日 基礎(chǔ)＋餐前大劑量 基礎(chǔ)：1u /

20、h, 約24u/day (無(wú)IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：6－8u / 餐前 進(jìn)餐合理及INS敏感性好）,替代治療的注意點(diǎn),替代治療的方案選擇：一，兩次注射/日：兩次預(yù)混或自己混合R＋中長(zhǎng)效 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單，減少午餐前注射的不便利 缺點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐

21、 2）午飯后血糖很難控制－午餐前加餐量 較難控制 量－血糖 波動(dòng)－午餐后血糖升高NPH不能覆 蓋 午餐時(shí)口服藥a—糖苷酶抑制劑或二甲雙胍 3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－活動(dòng)或晚餐進(jìn)餐晚 4）晚餐前中NPH過(guò)量－前半夜低血糖 NPH不足－FPG控制不滿意,,,替代治療的注意點(diǎn),替代治療方案的選擇 一般使用：早餐前2/

22、3日劑量左右，30R多用：70％NPH覆蓋白天、晚餐前1/3日劑量左右，30R或50R(注意NPH量) 適應(yīng)癥：1型DM－尚存部分內(nèi)生胰島功能 2型DM－自我監(jiān)測(cè)及知識(shí)性好 禁忌癥：內(nèi)生胰島功能差的DM,每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH,胰島素替代治療的注意點(diǎn),替代治療要求： 2）基礎(chǔ)設(shè)定： NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6－8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14－16小時(shí)。 睡前H_對(duì)FBG最好，故NPH 一

23、次/日，不能全部覆蓋NPH, 10Pm H_基礎(chǔ)空白區(qū)2Pm--晚餐前(若用超短效晚餐后3小時(shí)－12N)因此NPH一般兩次注射/日：8Am± 10Pm± 長(zhǎng)效胰島素，能覆蓋24小時(shí)較好！ 基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)?。翰颓把窍陆挡粷M意，造成餐前R用量過(guò)大,,,基礎(chǔ)量胰島素的選擇,,基礎(chǔ)胰島素用量估計(jì),如46?/日 55?/日BaSal量/日(1) 2/3 /日(2) 50% /日(3) 40 -- 50% /日(4

24、) 體重 50.3 ? / 天,胰島素替代治療的注意點(diǎn),替代治療要求： 3）餐前設(shè)定 基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過(guò)大，晚餐可能需要并 不小 4）替代治療的胰島素日劑量： A：應(yīng)在生理劑量范圍，過(guò)高 外源性高胰島素 體 重 低血糖 促進(jìn)動(dòng)脈硬化,,,,,,,替代治療的注意點(diǎn),二：三次注射 R

25、 R R + NPH接近生理狀態(tài) 缺點(diǎn)： 量大時(shí) 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前? 量小時(shí) FBG控制不好,,,替代治療的注意點(diǎn),三：四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療不足：基礎(chǔ)

26、胰島素缺乏者 (NPH14-16H),替代治療的注意點(diǎn),四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分，皮下注射給藥方式中 最符合生理模式的給藥方式五：胰島素泵治療,胰島素替代治療注意點(diǎn),替代治療要求：4：替代治療的胰島素日劑量B: 如果存在胰島素抵抗如何處

27、理？ 固定相對(duì)合理的日劑量后，血糖仍然不滿意a)胰島素增敏劑 二甲雙胍＋I(xiàn)NS：控制體重上升，減少INS用量 噻唑烷二酮類：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量b)a—糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS 藥物分餐作用，減少胰島素用量 對(duì)脆性糖尿病，血糖波動(dòng)較大很好 在老年人，胰島素用量稍大時(shí)減少下餐前低血糖c)強(qiáng)調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運(yùn)動(dòng)時(shí)間,胰島素用量估計(jì),2型糖尿病 >1.0 ?/kg/日 1型糖尿病 0.7--

28、0.8 ?/kg/日,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥,IIT主要適應(yīng)1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自覺(jué)性高的2型DM（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）,胰島素強(qiáng)化治療的禁忌癥,1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人 例如: 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期

29、壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者7.多數(shù)2型病人不需要,DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果,美國(guó)DCCT對(duì)1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%,2型DM INS強(qiáng)化治療,日本Kumamoto 110例2型DM 6年研究,

30、 INS強(qiáng)化治療: 強(qiáng)化組 對(duì)照組 p視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44% 0.049DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03原DM腎病加重 11.5% 32% 0.044,英國(guó)UKPDS 結(jié)果,5102例

31、DM2治療研究, 強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生 ↓25%,微血管病變 ↓25%, P = 0.0099心肌梗塞 ↓16%, P = 0.052白內(nèi)障摘除 ↓24%, P = 0.046視網(wǎng)膜病變 ↓21%, P = 0.015白蛋白尿 ↓33%, P = 0.0006,胰島素強(qiáng)化治療常見(jiàn)方案類型 早餐前 中餐前 晚餐

32、前 睡前注射胰島素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RI＋UL方案3 RI＋UL RI RI＋UL方案4 RI RI RI UL方案5 RI＋NPH ＋

33、/－RI RI NPHCSII RI RI RI,,,,ITT胰島素初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40～50單位； 多數(shù)病人可從每日18～24單位。國(guó)外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,ITT胰島素一日量分配,早餐多,

34、中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%CSII 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食),外源胰島素對(duì)個(gè)體降糖作用的估計(jì),X（mg/1u）=1500÷YY為ITT達(dá)標(biāo)后的胰島素一日總量x為每單位胰島

35、素可降血糖mg數(shù),改善β細(xì)胞功能和對(duì)口服降糖藥的反映，重新恢復(fù)口服藥治療指征?空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平?全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除,判斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療,一）夜間基礎(chǔ)不補(bǔ)充 FBG 造成三餐前R劑量過(guò)大，血糖波動(dòng) R劑量過(guò)大

36、 下餐前低血糖 低血糖后高血糖 R：20－40u每餐前，NPH不注射二）NPH睡前，但劑量過(guò)小，F(xiàn)BG 不滿意 一般NPH睡前劑量： 肥胖者10－15u 非肥胖者5－10u,,,,,,胰島素治療中的一些不妥之處,治療的不

37、足之處,夜間NPH不補(bǔ)充 FPG↑,酮體（＋＋）FPG ↑, 三餐后血糖↑ R用量過(guò)大R用量過(guò)大 下次低血糖反復(fù)發(fā)作 血糖更難控制,,,,,例一：圖一 劉XX, male, 30歲, 1型DM, 3年, 70Kg , 1.72M,例一：圖二,例2： 圖一李XX, 男，25歲，1型DM 5年

38、，酮癥酸中毒起病, 內(nèi)生胰島功能極差，70Kg , 1.78 M,,例2： 圖二,治療中的經(jīng)驗(yàn),基礎(chǔ)補(bǔ)充充分，約占全天劑量的40％睡前血糖下降滿意FBG滿意三餐前R壓力減輕,,,治療中的經(jīng)驗(yàn),三）晚餐后血糖控制較難晚餐前低血糖反跳 需早餐前后NPH補(bǔ)充晚餐進(jìn)餐量大，不活動(dòng)晚餐前后基礎(chǔ)量的第二個(gè)高峰睡前血糖仍高 FBG,,,,諾和銳TM(NovoRapid®)使用指南,普通胰島素治療的不

39、足,達(dá)峰時(shí)間慢－90分鐘達(dá)峰，較難與血糖達(dá)峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時(shí)血糖，往往用劑 量偏大。餐后2小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)用的胰島素劑量極易造 成下餐前低血糖長(zhǎng)期加餐體重 不加餐 進(jìn)餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多,,,,諾和銳TM,人胰島素,諾和銳,六聚體,單聚體,進(jìn)行基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療

40、優(yōu)化試驗(yàn)的原因,與人胰島素比較，胰島素Aspart在基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式中能更好的控制血糖，并減少低血糖的發(fā)生但是以前的研究中基礎(chǔ)量胰島素劑量是固定的， – 這種設(shè)計(jì)方案是否會(huì)使結(jié)果向人胰島素偏倚? 因此，進(jìn)行這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)以探討胰島素Aspart治療的最大益處,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,065,24小時(shí)控制—1型糖尿病,Home et al. Diabete

41、s Care 1998; 21: 1904-1909.,,基礎(chǔ)量－餐時(shí)量模式劑量?jī)?yōu)化研究: 概述,為期12周，多中心，隨機(jī)，平行組研究，有426例1型糖尿病患者，年齡18–70歲患者接受基礎(chǔ)量－餐時(shí)量模式治療，基礎(chǔ)量采用NPH:餐時(shí)注射Aspart (進(jìn)餐前0–5分鐘), 或普通人胰島素 (進(jìn)餐前 30分鐘之內(nèi))優(yōu)化調(diào)整餐時(shí)或基礎(chǔ)胰島素劑量評(píng)定: 9個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖譜, HbA1c, 低血糖, 不良反應(yīng), 生活質(zhì)量,Tam