非甾體抗炎藥non

1、Lipid Regulators,第七節(jié)　調(diào)血脂藥物,血脂(Blood-Lipid),※ 血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種脂蛋白脂質(zhì)--膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂※在血漿中有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 比例失調(diào) 表示脂代謝失常（心腦血管病的主要病理基礎(chǔ) ）,高血脂：心腦血管疾病嚴(yán)重危及生命健康,動(dòng)脈粥樣硬化醫(yī)學(xué)病理圖,調(diào)血脂的重要性,◎ 超過(guò)正常濃度膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B能促

2、進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展 甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響 ◎ 低于正常濃度血漿中高密度脂蛋白或HDL-膽固醇及載脂蛋白A，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)◎ 調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段,調(diào)血脂藥物分類(lèi),（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 植物固醇類(lèi) （二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥

3、物 煙酸類(lèi) 苯氧乙酸酯類(lèi),主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,一、苯氧烷酸類(lèi)藥物 吉非羅齊二、煙酸及其衍生物 煙酸　 三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 洛伐他汀,（降低甘油三酯及極低密度脂蛋白）,（降低膽固醇和低密度脂蛋白）,高膽固醇類(lèi)食物,另,常見(jiàn)的有：肥豬肉（200毫克／100克)、牛肝（280）、雞內(nèi)臟（420.7） 、帶魚(yú)（244）、鱔魚(yú)（215.6）、奶油（280）、牛 羊雜碎（280）、

4、魚(yú)肝油（400）、豬腰子（300）,吉非貝齊(Gemfibrozil),一、苯氧烷酸類(lèi)藥物,結(jié)構(gòu)與化學(xué)名,2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物,苯氧烷酸類(lèi)藥物,發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn),,發(fā)現(xiàn)-idea,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料,利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的

5、生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的 發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物有降低甘油三酯作用(人、動(dòng)物)也有降膽固醇作用,抗代謝的研究,發(fā)現(xiàn)-篩選結(jié)果-- 氯貝丁酯,對(duì)數(shù)百個(gè)芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選作用最為顯著的是Clofibrate,氯貝丁酯,70,80年代應(yīng)用廣泛,不良反應(yīng)較多膽結(jié)石長(zhǎng)期使用后造成的死亡率已超過(guò)改善冠心病的病死率,發(fā)現(xiàn)-吉非貝齊（ Gemfibrozil ）,評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類(lèi) 應(yīng)用于臨床的約30個(gè)

6、Gemfibrozil代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL,Gemfibrozil,合成,丙二酸二乙酯合成法,,,,吸收和代謝,芳環(huán)羥化,芳甲基羥化,氯貝丁酯,,,,,,,,吉非貝齊 Gemfibrozil,苯氧基烷酸類(lèi)降血脂藥,氯貝丁酯Clofibrate,降脂鋁Alufibrate,雙貝特Diclofibrate,芐氯貝特Beclobrate,非諾貝特Fenofibr

7、ate,普拉貝脲Plafibrate,,,,P189,Gemfibrozil 的構(gòu)效關(guān)系,,,,SAR,活性必需,并非活性必需，可延長(zhǎng)作用時(shí)間，若以烷基、烷氧基或三氟甲基置換，活性不變。,保證了分子的親脂性，增加苯基的數(shù)目，可增強(qiáng)活性,,,,,內(nèi)源性膽固醇的生物合成 細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行 乙酸經(jīng)26步生物合成,二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,,,內(nèi)源性膽固醇合成途徑,,甲羥戊酸,,,,,,,體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵一步,二、羥甲戊

8、二酰輔酶A還原酶抑制劑,洛伐他汀　Lovastatin,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,5,發(fā) 現(xiàn),1976年,日本 從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇,洛伐他汀Lovastatin,康帕定Compactin,,發(fā)現(xiàn),Lovastatin從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn),Merck,美國(guó),1987,第一個(gè)他汀藥物,發(fā)現(xiàn),得到Compactin的活性代謝物--普伐他汀,普伐他汀,

9、及Lovastatin的甲基化衍生物--Simvastadin,對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究,辛伐他汀,來(lái)源,辛伐他?。ò牒铣桑?霉菌發(fā)酵,理化性質(zhì),Lovastatin結(jié)晶固體在貯存過(guò)程六元內(nèi)酯環(huán)上羥基可發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物,,,理化性質(zhì),內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少,體內(nèi)活化,Lovastatin 前藥 體內(nèi)水解為羥基酸衍生物（羥甲戊二酰輔酶A HMG-Co

10、A）還原酶的有效抑制劑,,,酶識(shí)別錯(cuò)誤,Lovastatin的體內(nèi)代謝,藥理作用,可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶 選擇性高能顯著降低LDL水平并能提高血漿中HDL水平,作用機(jī)制,1，當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成 2，同時(shí)：細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低 3，因?yàn)楦渭?xì)胞膽固醇減少 極

11、低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少,發(fā)展方向,天然他汀類(lèi)藥物降脂作用明顯，耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多, 合成不易 開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑,氟伐他?。ㄢc鹽）,氟伐他汀能直接抑制肝臟的HMG-CoA還原酶,對(duì)氟苯基取代的吲哚環(huán)系統(tǒng),,他汀藥物上市情況----辛伐他汀,1991年 Merke, 美國(guó)上市2000年 全球銷(xiāo)售額為52.8億美元，較1999年增長(zhǎng)17.5％，是

12、最暢銷(xiāo)降血脂藥，占他汀類(lèi)的34.3％藥品市場(chǎng)的No2: 僅次于奧美拉唑,杭州默沙東制藥于1997年引入中國(guó) 商品名為舒降之,他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng),肌毒性 包括肌痛、肌炎、肌病,甚至橫紋肌溶解等 肝毒性 肝損傷等,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,重點(diǎn)藥物洛伐他汀 Lovastatin吉非貝齊 Gemfibrozil調(diào)血脂藥的分類(lèi)和機(jī)制,Q、請(qǐng)解釋艾司唑侖的命名,6-苯基-8-氯-4H -〔1,2,4〕-三氮唑