氯吡格雷在冠心病中的應(yīng)用及藥物相互作用孫福成

1、氯吡格雷在冠心病中的應(yīng)用及藥物相互作用,孫福成,內(nèi) 容,氯吡格雷臨床應(yīng)用；氯吡格雷藥物相互作用；新型抗血小板藥物簡介；2011年ACC/AHA關(guān)于UA/NSTEMI指南解讀；目前問題；,Clopidogrel,FDA 批準(zhǔn)用于降低下列情況時的血栓事件：新近心肌梗死；卒中；確診的外周動脈疾??；NSTEMI患者；PCI術(shù)后；,2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for PCI,

2、STEMI計劃進行PCI者，應(yīng)該應(yīng)用下列藥物之一直接PCI或非直接PCI前盡早給予氯吡格雷負(fù)荷量300mg或600mg；普拉格雷60mg盡早給予；,2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for PCI,STEMI非直接PCI者如果患者已經(jīng)接受溶栓治療，并且已經(jīng)開始服用氯吡格雷，則繼續(xù)服用氯吡格雷治療；如果患者接受溶栓治療，但是沒有接受噻吩吡啶類藥物，則給予氯吡格雷300mg或600mg

3、負(fù)荷，然后維持；如果沒有接受溶栓治療，應(yīng)該給予氯吡格雷300-600mg；或者如果計劃進行PCI治療，應(yīng)該及時服用普拉格雷60mg，最遲不晚于介入治療后1小時；,噻吩吡啶類藥物在PCI中的使用,噻吩吡啶類藥物的使用時間如下ACS患者接受支架植入（BMS 或DES]）時clopidogrel 75 mg/d，或prasugrel 10mg/d,至少12 個月;如果噻吩吡啶類藥物引起出血風(fēng)險明顯高于治療益處時，可以提前停藥；,噻吩吡啶

4、用藥,如果患者計劃進行CABG術(shù)，并且可以等待時，應(yīng)該停藥等待血小板的功能恢復(fù)氯吡格雷至少停藥5天；普拉格雷至少停藥7天；除非血運重建或噻吩吡啶服藥的益處大于出血風(fēng)險；,氯吡格雷藥物相互作用,Drug Metabolism,Cytochrome P450 (CYP)CYP同工酶主要在肝臟表達(dá)，但是也見于其他組織，包括小腸及皮膚；藥物排泄的第一步是氧化代謝；主要在肝臟進行；如果幾種藥物同時進行，則產(chǎn)生藥物相互作用；,Clopi

5、dogrel–Drug Interactions,參與氯吡格雷代謝的CYP同工酶,主要參與的同工酶：CYP3A4/5 及 CYP2C19；較少參與的同工酶：CYP2B6, CYP1A2, and CYP2C9,氯吡格雷與他汀類藥物的相互作用,影響他汀類藥物代謝的因素藥理學(xué)研究；臨床研究；,影響氯吡格雷代謝的因素,物理及遺傳因素降低，競爭，或抑制CYP活性，繼而影響其抗血小板作用；包括CYP3A4代謝活性；CYP2C19酶

6、基因多態(tài)性；他汀類藥物：親脂性他汀藥物--lovastatin, simvastatin, and atorvastatin通過CYP3A4代謝；親水性他汀：fluvastatin, pravastatin, and rosuvastatin受影響?。?藥理學(xué)研究,1994年由Via首先證實：在人體氯吡格雷通過CYP3A4代謝，而非在兔子實驗中證實的在 CYP1A2 代謝；發(fā)現(xiàn)：服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量，沒

7、有達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用；此后的藥理研究沒有重復(fù)出以上結(jié)果：方法不同？人群不同？劑量不同？基因多態(tài)性的影響？,氯吡格雷與阿托伐他汀相互作用試驗,clopidogrel–atorvastatin 相互作用臨床研究,登記研究The MITRA-Plus (Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction PLUS) registry：2,086名ACS患者服用氯吡

8、格雷與阿托伐他汀鈣或其他他汀藥物；死亡率分別是3.2%（atorv.)與 2.7%（ other ）；住院病例資料2,927名PCI出院患者30天死亡、MI、UAP、腦血管事件及再次PCI在atorvastatin組明顯增加 (4.54% vs. 3.0%)；另一項研究發(fā)現(xiàn)CYP代謝的他汀比非CYP代謝的他汀未增加不良預(yù)后風(fēng)險；,SPICE (Evaluation of the Influence of Statins and

9、Proton Pump Inhibitors on Clopidogrel Antiplatelet Effects) trial,320 名植入裸支架患者；雙抗血小板藥物治療至少60天；阿托伐他汀80mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d，12個月；1月后每天接受下列藥物之一，共11月：omeprazole 20 mg；或 pantoprazole 40 mg；或esomeprazole 40 mg,；或histamine 2

10、-receptor antagonist (H2RA) ranitidine 300 mg；,SPICE試驗,實驗室觀察指標(biāo)（30天及60天）血小板聚集率變化百分比；流式細(xì)胞儀測定的血小板聚集率變化；臨床指標(biāo)（30天，60天，1年）：死亡、MI、因缺血再次PCI、卒中，消化道出血、潰瘍?。粵]有設(shè)計藥物相互作用作為終點！Estimated Study Completion Date: April 2011 Estimated

11、 Primary Completion Date: June 2010 (Final data collection date for primary outcome measure),Clinical StudiesThe clopidogrel–atorvastatin interaction,CREDO試驗Clopidogrel與他汀合用并未增加風(fēng)險死亡，MI及卒中在兩組分別為： Atorvastatin：6.5%

12、 ； Pravastatin：4.6%；,Clopidogrel與atovastatin,臨床試驗結(jié)果沒有一致性結(jié)果；2個試驗提示兩者合用具有增加風(fēng)險可能；3個其他試驗（其中2個使用大負(fù)荷劑量600mg)：阿托伐他汀鈣與普伐他汀與其他他汀比較，并未使臨床預(yù)后惡化!,氯吡格雷與PPI的相互作用,PPI的細(xì)胞色素P450代謝,PPI抑制H+/K+-ATP酶有有特異性；不可逆抑制胃酸分泌終末步驟質(zhì)子泵功能；PPI在肝臟CYP同

13、工酶不同程度代謝，主要是CYP2C19和CYP3A4；體外實驗：對CYP2C19抑制效能蘭索拉唑和泮托拉唑最強；其次是奧美拉唑；埃索拉唑，雷貝拉唑弱；,臨床資料Clopidogrel與PPI,住院病人資料8025名ACS出院病人，處方PPI者，再次住院及死亡危險增加；老年心梗出院服用PPI者再次MI住院危險增加；保險登記資料中，支架植入后處方PPI者，1年死亡，ACS，腦血管事件及再次PCI危險增加；,薈萃分析,13 項

14、研究，共48,674名病人；研究終點為MACE，死亡，支架內(nèi)血栓；結(jié)果：MACE 21.8% vs. 16.7%; OR: 1.41; 95% CI: 1.34 to 1.48; p 0.001mortality (12.7% vs. 7.4%; OR: 1.18; 95% CI: 1.07-1.30; p 0.001; PPI使用，明顯受基礎(chǔ)心血管危險影響，僅在高位患者中起作用；,J Am Coll Cardiol

15、2010;56:134–43,ORs for MACE According to PPI Use (n=46,037),J Am Coll Cardiol 2010;56:134–43,OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) Study,隨機對照，雙盲試驗；目的:評估奧美拉唑?qū)β冗粮窭庄熜У挠绊?；治療?支架植入患者 阿司匹林片 75mg/d clopidogrel 75mg/d,,奧美拉唑

16、20mg/d,7天,,安慰劑,終點：7天時血小板活化指數(shù)（platelelt reactivity index),,,JACC Vol. 51, No. 3, 2008,Mean PRI on Days 1 and 7 in the Two Groups,JACC Vol. 51, No. 3, 2008,VASP vasodilator-stimulatedphosphoprotein,VASP是反映血小板對氯吡格雷反應(yīng)的指標(biāo)，V

17、ASP越高，血栓形成的風(fēng)險越高。它不受其他抗血小板藥物例如阿司匹林的影響！,OCLA結(jié)果,Omeprazole significantly decreased clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 as assessed by VASP phosphorylation test,J Am Coll Cardiol 2008;51:256–60,Omeprazole與Pantopr

18、azole對150mg維持劑量Clopidogrel的影響---PACA試驗,前瞻性隨機對照研究；NSTEMI行PCI患者106名；藥物：Aspirin 75mg;Clopidogrel 150mg;Omeprazole 20mg or Pantoprazole 20mg;觀察指標(biāo)：Platelet reactivity index (PRI) ；vasoactive stimulated phosphoprotei

19、n (VASP),J Am Coll Cardiol 2009;54:1149–53,Prevalence of Clopidogrel Nonresponders,臨床試驗,16690名PCI患者1年后臨床分析未用PPI的患者心血管不良事件發(fā)生率 17.9%；PPI（平均使用9月）使用者相對風(fēng)險增加50%；包括心梗住院，腦卒中，UAP，再次PCI；蘭索拉唑 24.3%;埃索美

20、拉唑 24.9%;泮托拉唑 29.2%不同PPI間并無明顯差異；,奧美拉唑與氯吡格雷,2006年發(fā)表了服用奧美拉唑者對氯吡格雷低反應(yīng)，盡管服用150mg/d劑量；奧美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用Omeprazole是CYP2C19的底物與抑制劑，影響氯吡格雷的抗血小板作用；泮托拉唑?qū)β冗粮窭椎淖饔貌幻黠@；與氯吡格雷沒有相互作用的藥物

21、Pantoprazole；Esomeprazole；Lansoprazole；,The clopidogrel–omeprazole interaction,小 結(jié),回顧性研究結(jié)果提示：PPI與氯吡格雷合用時，與不良事件相關(guān)；研究結(jié)果的不一致性；相關(guān)或不相關(guān)！前瞻性研究COGENT試驗：ACS接受PCI患者；雙抗血小板治療：阿司匹林與氯吡格雷基礎(chǔ)上，隨機給予奧美拉唑或安慰劑；3627例入選，平均隨訪時間133天；因

22、資金而提前終止（計劃5000例）。PPI與不良事件間沒有相關(guān)性！奧美拉唑明顯減少胃腸道出血，癥狀性消化道潰瘍，胃腸道梗阻或穿孔。,有關(guān)Clopidogrel的要點,應(yīng)用抗血小板治療GI出血危險因素既往出血史；年齡增加；激素；NSAIDS；抗凝藥物應(yīng)用；Helicobacter pylori感染；危險因素越多，出血風(fēng)險越大。,有關(guān)Clopidogrel的要點,應(yīng)用PPI及H2受體拮抗劑（H2RA）均能減少GI出血，PPI

23、的降低優(yōu)于H2RA；PPI建議用于由上消化道出血史者，適合于有多個GI出血危險因素，而又需要抗血小板治療時；GI出血低危人群不建議常規(guī)預(yù)防性使用PPI或H2RA；臨床上要平衡使用PPI及抗血小板藥物的危險與益處，考慮到CV事件與CI出血風(fēng)險！,PPI應(yīng)用建議,2008年ACCF/AHA/ACG(心臟，胃腸協(xié)會）建議：PPI作為防治抗血小板藥物不良反應(yīng)的首選藥物，尤其高危消化道出血風(fēng)險及需清除幽門螺桿菌的潰瘍??；其他協(xié)會發(fā)布：聯(lián)合

24、PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用；缺乏前瞻性臨床資料；抗血小板作用與出血風(fēng)險間的平衡；FDA建議：對于服用氯吡格雷治療者，避免服用質(zhì)子泵抑制劑。不引起氯吡格雷抗血小板活性下降的藥物有：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁，但不推薦使用西咪替??！學(xué)術(shù)界爭議——仍在繼續(xù)中！,服用氯吡格雷患者PPI使用決策,消化道出血風(fēng)險----高危首先開始應(yīng)用H2受體拮抗劑治療；限制NSAIDs使用；檢查治療幽門螺桿菌；評估激素和/或抗凝藥物使

25、用指證；減少阿司匹林用量；以上處理癥狀持續(xù)者PPI治療；消化內(nèi)鏡檢查評估；,新型的噻吩吡啶類抗血小板藥物,普拉格雷（Prasugrel）第三代噻吩吡啶類抗血小板藥；直接阻斷P2Y12受體；作用是氯吡格雷的10-100倍；受代謝影響?。慌R床療效肯定：較氯吡格雷減少MI，心因死亡等終點；出血風(fēng)險增加，嚴(yán)重出血增加（2.4%與1.8%）；2010年FDA批準(zhǔn)用于急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛進行介入治療患者；負(fù)荷劑量60

26、mg，維持劑量10mg/d;,New P2Y12 Inhibitors Versus Clopidogrelin Percutaneous Coronary InterventionA Meta-Analysis,48599名患者，94%為ACS，84%接受PCI治療；主要有效終點：全因死亡；主要安全終點：TIMI嚴(yán)重出血；結(jié)果新型的P2Y12抑制劑較氯吡格雷明顯降低死亡率；危險/效益比主要有益于STEMI的介入治療；,J

27、 Am Coll Cardiol 2010;56:1542–51,Prasugrel在ACS患者中早期及后期益處 TRITON–TIMI 38,隨機收入13,608名UAP,NSTEMI,STEMI患者；終點：MI, 急診TVR,支架血栓，TIMI嚴(yán)重非CABG相關(guān)出血及凈臨床益處；隨訪時間：30天，90天，以后每3月間隔，最少6個月，最發(fā)15月；,氯吡格雷與普拉格雷治療MI比較,支架內(nèi)血栓比較,uTVR的比較,Prasugr

28、el與Clopidogrel安全性比較,Prasugrel與Clopidogrel凈臨床效益比較,TRITON–TIMI 38結(jié)論,在降低缺血事件方面，Prasugrel明顯優(yōu)于比Clopidogrel；嚴(yán)重出血事件主要發(fā)生在維持治療時；,ACS患者PCI使用或無GP IIb/IIIa時Prasugrel與氯吡格雷有效性與安全性比較A TRITON–TIMI 38 (Trial to Assess Improvemen in Th

29、erapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) Analysis,目的：評估Prasugrel與clopidogrel在使用GP IIb/IIIa時的有效性及安全性；根據(jù)是否使用GPIIb/IIIa，分析30天終點情況；54.5%的受試驗的患者使用GPIIb/I

30、IIa；,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,Kaplan-Meier Curves Demonstratingthe Efficacy of Prasugrel Versus Clopidogrel,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,Kaplan-Meier Curves Demonstratingthe Efficacy of Prasugrel Versus Clo

31、pidogrel,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,Safety outcomes of 30 days,J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85,結(jié) 論,Prasugrel在使用或未使用GPIIb/IIIa時均較氯吡格雷明顯減少心血管事件，包括MI、再次PCI、卒中、支架內(nèi)血栓等；GPIIb/IIIa 的使用并不增加Prasugrel及clopidogrel的出血風(fēng)險；,J A

32、m Coll Cardiol 2009;54:678–85,ACS患者從氯吡格雷更換為普拉格雷血小板抑制明顯 SWAP試驗,2期，多中心，隨機雙盲，活性藥對照試驗；氯吡格雷75mg/d后，隨機分為下列三組安慰劑負(fù)荷（LD）/氯吡格雷75mg/d維持(MD);安慰劑LD/普拉格雷10mg維持；普拉格雷60mgLD，10mg維持；與用藥后2小時、26小時，7天，14天血小板功能測定；,J Am Col

33、l Cardiol 2010;56:1017–23,SWAP結(jié)果,SWAP結(jié)果 vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation,SWAP結(jié)論,服用氯吡格雷維持劑量的ACS患者，換用普拉格雷時，血小板抑制進一步增強：換用普拉格雷維持量時1周達(dá)最大；應(yīng)用普拉格雷負(fù)荷量時2小時達(dá)最大；,J Am Coll Cardiol 2010;56:1017–23,替卡格雷（ticagre

34、lor）,環(huán)戊三唑吡啶類藥物；直接作用于ADP受體，抑制為可逆性；不經(jīng)肝臟代謝，不受體內(nèi)代謝影響；ACS患者（PLATO試驗）中與氯吡格雷比較降低者死亡率和心血管死亡；不增加出血風(fēng)險；不良反應(yīng)：尿酸增加，呼吸困難和心動過緩增加；需要更多隨機、雙盲、前瞻性、多中心臨床試驗進一步證實！,坎格雷洛（cangrelor）,不是噻吩吡啶類化合物；新型的經(jīng)脈抗血小板藥物，直接作用于P2Y12血小板受體，快速可逆性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板

35、聚集，發(fā)揮抗血小板作用；藥物半衰期5-9分鐘，不在體內(nèi)聚集，很快被體內(nèi)快速清除；血小板功能會在口服或靜脈注射后60分鐘內(nèi)迅速恢復(fù)；PCI患者術(shù)前靜脈坎格雷洛與安慰劑比較未能降低主要終點（死亡，再梗，緊急血運重建），但急性支架內(nèi)血栓減少；嚴(yán)重出血沒有增加；另外兩項臨床試驗未能證實其優(yōu)越性，但支架內(nèi)血栓減少；需要更多研究；,依利格雷（Elinogrel）,美國生物技術(shù)公司Portola研制，諾華進行III期臨床研究開發(fā)；直接作用

36、于血小板，可逆性競爭性抑制血小板藥物，作用更強；靜脈或口服用藥；,氯吡格雷與新型P2Y12抑制劑,J Am Coll Cardiol 2010;56:1542–51,2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),住院早期使用ASA：盡早使用，如果耐受，長期服用(level A）；氯吡格雷(負(fù)荷量后維持量）用于阿司匹林過敏或嚴(yán)重胃腸道副作用不能耐受者( level B）； 變化：證據(jù)水平從A降為

37、B,因為亞組分析沒有發(fā)現(xiàn)更多證據(jù)；,May 10, 2011:1920–59,2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),確診UA/NSTEMI中高危擬行介入治療者ASA在入院時即刻給予。第二種抗血小板藥物的選擇：在PCI前使用如下：氯吡格雷（level of B）；靜脈 GP IIb/IIIa抑制劑 (Level of Evidence: A)，靜脈eptifibatide or tirofi

38、ban 為選項PCI后用藥：如果術(shù)前沒有用藥，開始氯吡格雷 (Level of Evidence: A); 或；普拉格雷(Level of Evidence: B); 或IV GP IIb/IIIa inhibitor ；(Level of Evidence: A)變化：增加了普拉格雷！,2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI擬行保守治療（非介入治療）氯吡格雷

39、負(fù)荷劑量后，服用維持量至少1月，最好1年（level of B）；盡早給予抗凝劑；變化：將服用1月的氯吡格雷的證據(jù)水平從A改為B；,2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI擬行保守治療（非介入治療）如果再發(fā)心絞痛、HF或嚴(yán)重心律失常應(yīng)該盡早進行冠脈造影檢查；（Level of evidence:A）；靜脈 GP IIb/IIIa 抑制劑 (eptifibatide or t

40、irofiban ） [Level of Evidence: A]) ；或clopidogrel (負(fù)荷劑量后維持劑量）[Level of Evidence: B]) ；ASA及抗凝治療也要在診斷性造影前給予。 (Level of Evidence: C) ；,2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新(CLASS I),UA/NSTEMI計劃進行介入治療者，應(yīng)當(dāng)給予下列治療：介入治療前盡早或治療即刻服用氯吡格雷3

41、00-600mg負(fù)荷劑量；普拉格雷60mg不晚于PCI后1小時；噻吩吡啶類藥物使用時間UA/NSTEMI進行PCI治療者，氯吡格雷75mg/d或普拉格雷10mg/d至少12月；由于噻吩吡啶類治療引起出血時，停藥時要權(quán)衡利弊；更新：為新建議，并與2009年STEMI指南相似；,2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新 (CLASS I),既往有卒中、TIA及出血史者，進行PCI時，普拉格雷是禁忌癥；新建議！,

42、2011年ACC對于2007年UA/NETEMI指南的更新 (class IIb),UA/NSTEMI擬早期進行介入治療;氯吡格雷負(fù)荷量：600mg;氯吡格雷維持量：150mg，6天；氯吡格雷維持量：75mg/d，至少1年；（level of evidence: B）；變化：新建議?。?熱點問題,2009年1月-2010年6月：FDA多次警告氯吡格雷與PPI相互作用和CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性不同，部分患者可能對氯