乳腺癌分子分型及治療選擇

1、乳腺癌分子分型及治療選擇傳統(tǒng)的腫瘤解剖病理分期(如TNM分期，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況)對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價(jià)值不可低估，是臨床上較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。但由于乳腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤，其在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為及治療反應(yīng)上存在著極大的差異，傳統(tǒng)病理TNM分期相同的患者對(duì)臨床治療的反應(yīng)及預(yù)后可能會(huì)有很大差別。近年來(lái)，基于DNA微陣列技術(shù)和多基因RTPCR定量檢測(cè)的方法對(duì)乳腺癌進(jìn)行的分子分型來(lái)預(yù)測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)

2、險(xiǎn)及其對(duì)治療的反應(yīng)，目前常將基因芯片技術(shù)的分子亞型和免疫組織化學(xué)結(jié)合起來(lái)，臨床上通常應(yīng)用ER、PR、HER2及Ki67可將乳腺癌劃分為4類分子亞型（見附表）。由于不同分子亞型乳腺癌的臨床治療反應(yīng)和生存截然不同，研究乳腺癌分子標(biāo)志及分子分型對(duì)于指導(dǎo)臨床治療與判斷預(yù)后有重要意義。比如臨床上比較棘手處理的“三陰乳腺癌”（指ER、PR及HER2均陰性；Triplenegativebreastcancer）的乳腺癌，相當(dāng)于分子分型的Basalli

3、ke型分子表達(dá)（特征為基底上皮分子標(biāo)志物高表達(dá)（CK56或17，EGFR）以及ER或ER相關(guān)基因及HER2或HER2相關(guān)基因低表達(dá)），約占全部乳腺癌的10%～15%。三陰乳腺癌5年生存率不到15%，臨床上往往作為一種預(yù)后差的乳腺癌類型代表。三陰乳腺癌多見于絕經(jīng)前年輕患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移幾率較高，病理組織學(xué)分級(jí)較差，多為3級(jí)，細(xì)胞增殖比例較高，且多伴p53突變，p53、EGFR表達(dá)多為陽(yáng)性，基底細(xì)胞標(biāo)志物CK56、CK17也多為陽(yáng)性。三

4、陰乳腺癌預(yù)后與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀況關(guān)系不大，復(fù)發(fā)迅速，13年是復(fù)發(fā)高峰，5年內(nèi)是死亡高峰，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡?！叭幦橄侔眱?nèi)分泌治療和曲妥珠單抗（Herceptin）靶向治療無(wú)效，治療上依靠化療為主，化療敏感性差并容易產(chǎn)生耐藥。表：乳腺癌分子亞型的定義和治療推薦（2011年St.Gallen共識(shí)）分子亞型分子亞型定義定義治療類型治療類型注釋注釋LuminalLuminal（管腔或（管腔或激素受體陽(yáng)性）激素受體陽(yáng)

5、性）A型ER和（或）PR陽(yáng)性HER2陰性Ki67低表達(dá)（小于14%）單純內(nèi)分泌治療Ki67染色的質(zhì)量控制非常重要。這一亞型幾乎不需要化療，但要結(jié)合臨床淋巴結(jié)狀況及其他危險(xiǎn)因素綜合而定。LuminalLuminal（管腔或（管腔或激素受體陽(yáng)性）激素受體陽(yáng)性）B型LuminalB（HER2陰性）：ER和（或）PR陽(yáng)性HER2陰性Ki67高表達(dá)（大內(nèi)分泌治療細(xì)胞毒性治療多基因序列分析顯示，高增殖基因可預(yù)測(cè)患者預(yù)后較差。如果不能進(jìn)行可靠的Ki6

6、7評(píng)估，可以考慮一些替代性二，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（13個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）且HER2無(wú)表達(dá)或擴(kuò)增。高?；颊撸?，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（13個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）且HER2表達(dá)或擴(kuò)增。2，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（≥4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸，患者的預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期上存在顯著差異，其中LuminalA型的預(yù)后較好，而基地樣乳腺癌預(yù)后較差。三陰性乳腺癌患者的總生存期劣于非三陰性乳腺癌的患者，三陰性乳腺癌患者無(wú)

7、論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，均更易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。三陰性乳腺癌患者復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)于最初3年，并且盡管三陰性乳腺癌患者有更多患者接受了化療，無(wú)論是入組到隨訪階段，還是隨訪的最初5年內(nèi)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡、乳腺癌特異死亡風(fēng)險(xiǎn)都顯著高于非三陰性乳腺癌的患者，但在5年后差異不明顯?；貥尤橄侔ㄈ幮跃佣啵┫鄬?duì)于其他亞型，對(duì)含蒽環(huán)類的AC方案的近期療效較好。分子分型對(duì)輔助治療的影響最新公布的StGallen共識(shí)將輔助化療的適應(yīng)癥定義為：高Ki67指數(shù)、三陰性乳腺

8、癌、激素受體陰性、Her2陽(yáng)性、組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)。各分子分型應(yīng)采取不同的療輔助治策略。通常，LuminalA型乳腺癌應(yīng)采取輔助內(nèi)分泌治療，而不宜積極化療；LuminalB型中Her2陰性，Ki67指數(shù)高者選用輔助內(nèi)分泌治療細(xì)胞毒性治療，而Her2陽(yáng)性（不論Ki67指數(shù)如何）患者選用細(xì)胞毒治療內(nèi)分泌治療抗Her2治療；Her2陽(yáng)性者采用細(xì)胞毒治療抗Her2治療；基地樣乳腺癌采用細(xì)胞毒治療。對(duì)三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密集型化療，化療方案應(yīng)

9、包括含蒽環(huán)類和紫杉類藥物已成共識(shí)，環(huán)磷酰胺也被公認(rèn)有效，目前不支持推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物。輔助化療方案的選擇既往的研究并不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的，因而難以根據(jù)分子分型進(jìn)行個(gè)體化選擇化療方案，這有待進(jìn)一步研究。NCCN指南推薦，高?；颊呖蛇x擇AC4→T4(具體：ADM60mgm2d1，CTX600mgm2d1，21天1個(gè)周期，共4個(gè)周期；序貫TXT100mgm2d1，21天1個(gè)周期，共4個(gè)周期。)，F(xiàn)EC3→T3（具體：5Fu50

10、0mgm2d1，EPI100mgm2d1，CTX500mgm2d121天1個(gè)周期，共3個(gè)周期；序貫TXT100mgm2d1，21天1個(gè)周期，共3個(gè)周期。）TAC6(具體：TXT75mgm2d1ADM50mgm2d1CTX500mgm2d121天為1個(gè)周期，共6個(gè)周期，所有周期均需GCSF支持。)，密集化療ACP(2W)(具體:ADM60mgm2d1CTX600mgm2d114天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；序貫TAX175mgm2d114天為

11、1個(gè)周期，共4個(gè)周期，需GCSF支持。)等方案；中?；颊呖梢赃x擇CAF6、CEF6、TC4等方案；低危患者可以應(yīng)用CMF6、AC46、EC46或根據(jù)患者的具體情況不使用化療，單純使用內(nèi)分泌治療等。總之，乳腺癌的基因分子分型與乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉(zhuǎn)歸、患者預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。但目前臨床上免疫組化檢測(cè)沒有統(tǒng)一的檢測(cè)和評(píng)估規(guī)范，很難確切地進(jìn)行分子分型。且既往的臨床研究大多不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的，相關(guān)的研究需要進(jìn)一步探索。目前臨床根