論溶出度試驗(yàn)條件的選擇對(duì)藥物體內(nèi)外相關(guān)性的影響

1、論溶出度試驗(yàn)條件的選擇對(duì)藥物體內(nèi)外相關(guān)性的影響,,日本國(guó)立醫(yī)薬品食品衛(wèi)生研究所薬品部進(jìn)修& 深入地了解了日本國(guó)家藥品審評(píng)部門(mén)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的核心內(nèi)容& 通過(guò)設(shè)立科學(xué)、合理的技術(shù)門(mén)檻來(lái)促進(jìn)制藥企業(yè)在技術(shù)上的進(jìn)步和發(fā)展& 從而實(shí)現(xiàn)從國(guó)家的角度來(lái)對(duì)藥品的質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)& 進(jìn)而提高了藥品的內(nèi)在品質(zhì)！,工作的一條主線——《薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》 亦即溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求，進(jìn)而提高在各種人群體

2、內(nèi)的生物利用度,薬品部的結(jié)構(gòu),共十人、分成三個(gè)科室：一室：溶出度研究、仿制藥審核；二室：穩(wěn)定性考核研究；三室：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草、新藥復(fù)核 搭建企業(yè)溝通、交流的橋梁,該項(xiàng)工程的實(shí)施背景,日本八十年代末和九十年代初（1）如何使市場(chǎng)上不同廠家生產(chǎn)的同一品種藥品對(duì)于任何患者均具有相同的生物等效性？（2）如何促進(jìn)藥品制劑工藝的提高與改良，從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？,（3）如何能夠更有效、便捷地去保證眾多的仿制藥

3、品具有與原發(fā)廠家產(chǎn)品相同品質(zhì)、相同臨床療效？（4）如何使后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗(yàn)時(shí)的藥品具有相同品質(zhì)、相同生物利用度？,目 前 國(guó) 內(nèi) 現(xiàn) 狀 國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品差距何在？ 為何病人服用后會(huì)有不同療效？ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？,目 的： 保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的

4、生物等效性;手 段： 對(duì)體外溶出度試驗(yàn)進(jìn)行全面、細(xì)致、深入的研究；更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)和提高體內(nèi)生物利用度。結(jié) 果： 通過(guò)對(duì)溶出度試驗(yàn)的嚴(yán)格要求，大大推動(dòng)了制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！,這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。 劑型既有速釋制劑，也包括緩釋、控釋制劑。,消化道,,,Tablet,到達(dá)作用部位,,,崩

5、解,,溶 液,,溶出,人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,pH,1.2 - 7.6,表面張力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液體積 (ml),5 - 200,十二指腸,pH,3.1 - 6.7,收縮壓 (mmHg),<3 - 30,小腸,pH,5.2 - 6.0,膽汁酸(mM),0 - 17,液體流速 (ml/min),0 - 2,,,,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 齡,胃酸缺乏者的比例 (%),,1984,,1989-1994,,1995-1999,藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為：1． 一個(gè)高品質(zhì)藥品，患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。2． 一個(gè)低品質(zhì)藥品，可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、

7、年老體弱者），即有效性低。 這樣就會(huì)出現(xiàn)：由多個(gè)廠家生產(chǎn)的同一藥品對(duì)于不同病人，生物不等效。,地高辛片、甲苯磺丁脲片生物利用度的差異,,A 藥廠,,,療效差,療效好,,,,,為什么兩者會(huì)有差異?為什么兩者的血藥濃度會(huì)不一致?,從專(zhuān)業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)

8、環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。,體外溶出度試驗(yàn),,體內(nèi)消化道,生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！,,,,,如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何科學(xué)地確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？,關(guān)鍵是,,,體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的典型相關(guān)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),% dissolved,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),Concentration (ug/ml)

10、,,,Tablet A,,,Tablet B,地高辛片體外溶出度試驗(yàn)所得溶出量與體內(nèi)血藥濃度的Cmax的關(guān)系,片劑,,,,溶出度試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官， 轉(zhuǎn)籃和槳板以及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)。 消化道內(nèi)的體液，日本規(guī)定采用以下四種溶出介質(zhì)來(lái)表達(dá)（詳見(jiàn)發(fā)表的文章）： (1) pH = 1.2 的溶液； (2) pH = 4.0 醋酸鹽緩沖液； (3) pH = 6.8 磷酸鹽緩沖

11、液。 (4) 水,一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速的條件下（這些參數(shù)也需進(jìn)行詳盡的研究和論證），在以上四種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，均有一定的溶出或釋放，即對(duì)于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。,pH = 1.0,pH = 4.0,pH = 7.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,1

12、00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),,,A,,,B,溶出度,體內(nèi)血藥濃度,,,A,,,B,,,A,,,B,如果某制劑，僅在pH 1.2條件下溶出較好，在pH 6.8條件下溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。 同樣，不同廠家的同一

15、制劑在進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)亦如此：對(duì)于有胃酸患者，吸收均良好，生物等效；而對(duì)胃酸缺乏患者便會(huì)差異明顯，生物不等效了。,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6

16、,0,5,10,15,20,25,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?；颊?預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,,,老 年 人,pH 1.2,兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片

19、體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,10,% dissolved,pH 4.6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,Time (min),,,A,,,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time (min),Concentration (ng/ml),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,Time (min),,,,,Time (min),A,B,“一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速條件”

21、 “裝置和轉(zhuǎn)速”是模擬人體胃腸道的蠕動(dòng)程度。其個(gè)體差異較大。 如果僅能在劇烈條件下（如槳板法、100轉(zhuǎn)）溶出，那么它也許僅能保證在身體機(jī)能強(qiáng)壯者的體內(nèi)釋放和被吸收，而在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)，便無(wú)法釋放和被吸收。,,,,,體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性,槳板法 100轉(zhuǎn),槳板法 50轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% disso

23、lved,,身體機(jī)能良好者體內(nèi),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),,不相關(guān),,100 轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,

24、80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,,,A,,,B,50 轉(zhuǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),,,Capsule A,,,Capsule B,具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性,不相關(guān),相 關(guān),在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),100,,中年婦女,0.6

26、,A藥廠產(chǎn)品,,B藥廠產(chǎn)品,0,50,,0.2,0.4,,老年患者,,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系,溶出度試 驗(yàn),不同患者體內(nèi)生物利用度,槳板法、50轉(zhuǎn),,槳板法、75轉(zhuǎn),槳板法、100轉(zhuǎn),彼此間就不相關(guān)了！,由此可見(jiàn)，溶出度試驗(yàn)條件設(shè)定得當(dāng)，則可有效建立起與體內(nèi)的相關(guān)性，進(jìn)而推斷出體內(nèi)是否生物等效； 如設(shè)定得寬松（如槳板法、100轉(zhuǎn)；或

27、只進(jìn)行一種介質(zhì)的研究），則雖可得到較好的、一致的溶出曲線，但對(duì)于某些體質(zhì)虛弱者、或是某些胃酸缺乏者，則可能生物利用度就很差，亦即建立不起與體內(nèi)的相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性！,但現(xiàn)在，我們是否又可以這樣來(lái)理解：,以前，我們通常認(rèn)為某藥品體內(nèi)外不相關(guān)時(shí)，溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)十分有限，就起不到什么作用！,兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的吲哚美辛膠囊,pH 6.8 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn),血 藥 濃 度,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,30,60,Time (min),% dissolved,,,A,,,B,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0

29、,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),,,Capsule A,,,Capsule B,不相關(guān),造成以上不相關(guān)的原因—— 也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！,兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的氟芬那酸膠囊,pH 6.8 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn),血 藥 濃 度,,不相關(guān),造成以上不相關(guān)的原因： 也許是生

30、物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常；對(duì)于體內(nèi)環(huán)境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,60,120,180,Time (h),% dissolved,,,C,,,D,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),,,Capsule C,,,Capsule D,體外溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效性的評(píng)價(jià)是具有十分重要意義的！ 關(guān)鍵是如何進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)和確定試驗(yàn)條件、試驗(yàn)參數(shù)。,,均能夠具有相同的溶出曲線,,生物等效,大多數(shù)藥物,極少數(shù)藥物,生物不等效,體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出

32、介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（如低轉(zhuǎn)速）,生物等效性試驗(yàn),,這樣就大大提高了生物等效性試驗(yàn)的成功率！,“薬品品質(zhì)再評(píng)価”工程針對(duì)的藥物類(lèi)型 該理論主要應(yīng)用于Ⅳ 、Ⅲ、 Ⅱ類(lèi)藥物 這些類(lèi)型的藥物目前又多是較為熱門(mén)的藥物：如心血管類(lèi)、抗高血壓、高血脂類(lèi)。 日本初步擬定了近800個(gè)品種，自1998年起至今，已實(shí)施了500個(gè)左右。,該項(xiàng)工程的操作流程1. 溶出度試驗(yàn)參數(shù)的選擇：

33、原則上規(guī)定 —— 在以上均為900ml的四種溶出介質(zhì)中，槳板法、50轉(zhuǎn)。 但可根據(jù)實(shí)際情況，適當(dāng)改變介質(zhì)的pH值（如腸溶制劑）、轉(zhuǎn)速或添加表面活性劑（吐溫-80，濃度由0.01%、0.1%、0.5%到1.0%遞增）（絕對(duì)不允許添加有機(jī)溶劑）,2. 普通制劑測(cè)定時(shí)間點(diǎn)分別為5、10、15、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。 緩釋制劑測(cè)定時(shí)間點(diǎn)則分別為15、30

34、、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)（但在pH值1.2的介質(zhì)中，僅需2小時(shí)即可）。 連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá)90%以上則可提前結(jié)束。,3. 一年3～4次，一次20～30個(gè)品種，在網(wǎng)站上公布，并同時(shí)下發(fā)通知至各企業(yè)。3.1 生產(chǎn)以上藥品的原創(chuàng)廠家先行測(cè)定本廠產(chǎn)品的溶出曲線，報(bào)送專(zhuān)家小組；經(jīng)協(xié)商溝通后予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線” 。3.2 仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料

35、報(bào)送，一致則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。,緩釋制劑要求更加嚴(yán)格 形狀、片重、比重、制劑的釋放機(jī)理、制劑的釋放特性等均要求與原創(chuàng)藥一致。 原因：人體內(nèi)消化道環(huán)境、pH值各異，緩釋制劑的生物利用度就有可能隨著藥物在消化道內(nèi)移動(dòng)速度、放出機(jī)理的不同而產(chǎn)生生物不等效的現(xiàn)象！,3.3 專(zhuān)家小組將委派地方藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行抽查，以核實(shí)溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。3.4 如仿制藥廠能夠做出更好的

36、溶出曲線，專(zhuān)家小組將會(huì)根據(jù)實(shí)際情況，考慮是否替換原創(chuàng)廠家的標(biāo)準(zhǔn)制劑，將該仿制藥廠的產(chǎn)品定為參比制劑；或同時(shí)一并列入目錄中。 如在一定時(shí)期內(nèi)達(dá)不到要求的，將取消該廠生產(chǎn)該品種的文號(hào)！,3.5 良好的產(chǎn)品應(yīng)滿足于市場(chǎng)上銷(xiāo)售的、所有通過(guò)校正的溶出儀，即測(cè)定結(jié)果不受儀器誤差的影響，樣品耐受性應(yīng)良好。如出現(xiàn)差異，則說(shuō)明該制劑工藝仍不成熟，仍需改進(jìn)。3.6 申報(bào)仿制藥品時(shí)，要能先達(dá)到公布出來(lái)的四條曲線才可申報(bào)！這樣就設(shè)立一

37、個(gè)科學(xué)的、合理的高技術(shù)“門(mén)檻”！,《醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集》的公布 將公布有效成分、制劑類(lèi)型、制劑規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)pKa、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在各條件下的溶液穩(wěn)定性等）。,卡馬西平片的四條溶出曲線,槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。,我國(guó)藥

38、典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％,尼群地平片的四條溶出曲線,,槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%,中國(guó)藥典：二法、轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，60%。,法莫替丁片的四條溶出曲線（詳細(xì)闡述）,“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致,,公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義,茶 堿 緩 釋 片,槳板法、50轉(zhuǎn)

39、、在四種介質(zhì)中,硝 苯 地 平 緩 釋 片,美國(guó)藥劑教科書(shū)中經(jīng)常提到的三維圖譜,,亦即FDA要求新藥研發(fā)時(shí)的三種不同制劑處方,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中確定哪一個(gè)溶出介質(zhì)？出發(fā)點(diǎn)： (1)在體內(nèi)釋放、吸收的主要部位的pH值； (2)最能反映工藝變化、偏差的某一介質(zhì)； (3)最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì),確定參比制劑、明確溶出曲線的意義 只有“一定弧度的”曲線，在人體內(nèi)才有科學(xué)、合理的生物利用度，才能保證具有良

40、好的內(nèi)在品質(zhì)！ 仿制藥與原創(chuàng)藥的溶出度數(shù)據(jù)比較（通常采用f2相似因子法）； 以及同一廠家不同批號(hào)樣品間的比較（通常可考慮采用威布爾(Weibull)分布模型，計(jì)算出T50、Td、T80、m等溶出參數(shù)進(jìn)行方差分析）； 均應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定。,不同“弧度”的溶出曲線在人體內(nèi)有不同的生物利用度,A、B、C既可表示為不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品， 也可表示為同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)產(chǎn)品,企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，如何

41、發(fā)現(xiàn)由批間差異？以及該差異所帶來(lái)的體內(nèi)生物利用度的不同？ 在某溶出度試驗(yàn)條件下，批間差異明顯，反映生產(chǎn)工藝的差異，反映到體內(nèi)的差異。 著重監(jiān)控該條件下的溶出曲線，嚴(yán)格控制產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)，制造出品質(zhì)穩(wěn)定的產(chǎn)品來(lái)！,生物利用度的不同,人體研究,生產(chǎn)批號(hào)的不同和不同廠家生產(chǎn)的不同,在胃腸道溶出的不同,,溶出度試驗(yàn),生物等效性研究,可以反映,,,,體外溶出度試驗(yàn)對(duì)體內(nèi)生物等效性的評(píng)價(jià),美國(guó)、歐盟 : 只有體內(nèi)外相

42、關(guān)， 溶出度試驗(yàn)才能被應(yīng)用,日 本: 無(wú)論相關(guān)與否，溶出度試驗(yàn)均可被采用,體外一致、體內(nèi)不一定一致！ 但體外不一致時(shí)，體內(nèi)多數(shù)情況下是不一致的！ 這種充分非必要條件的意義是非常重要的！,體內(nèi)外相關(guān)性還可以這樣來(lái)理解,,,日本在進(jìn)行仿制藥生物等效性試驗(yàn)研究時(shí)選用受試者的規(guī)定,,所以，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳锏刃匝芯?，?yīng)有針對(duì)性選用某一類(lèi)人群（如胃酸缺乏患者）,,可能就會(huì)體現(xiàn)在：在某些患者體

43、內(nèi)生物利用度的不同,體外溶出度在某一條件下的不同,,,使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?,溶 出 度 試 驗(yàn),是,,,是,在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?,否,,在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？,體內(nèi)研究所采用的一般均為年輕、健康男性，是人體的最佳狀態(tài)。 只有通過(guò)體外溶出度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義(Ⅰ),越是能具有“較高的、

44、一定的”溶出曲線，在各種人群體內(nèi)的生物利用度就越高。 要達(dá)到這一點(diǎn)，當(dāng)然對(duì)制劑工藝的要求也就越深入；反之，制劑工藝粗制濫造也可符合規(guī)定，也就造成了生物利用度低 。,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義(Ⅱ),療 效 的 優(yōu) 劣,,體內(nèi)生物利用度的差異,體外溶出曲線的不同,,制劑工藝的優(yōu)劣,,,,關(guān)鍵、核心,該工程的意義和帶來(lái)的影響 極大地促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對(duì)制劑工藝的全面深入研究 許多企業(yè)均以有多少個(gè)品種被列入?yún)⒈戎?/p>

45、劑、收載于橙皮書(shū)而引以為豪， 該項(xiàng)工程的實(shí)施對(duì)中小企業(yè)帶來(lái)了很大的沖擊和觸動(dòng)。 消除了日本藥學(xué)業(yè)內(nèi)人士對(duì)仿制藥品質(zhì)的偏見(jiàn)。,定價(jià)原則 —— 參比制劑廠家定價(jià)可略高。 自動(dòng)溶出儀的市場(chǎng)需求非常旺盛。 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照四條溶出曲線要求 制劑專(zhuān)業(yè)人才供不應(yīng)求，是企業(yè)的“頂梁柱”；也拉動(dòng)了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等行業(yè)的發(fā)展。,從國(guó)家的角度，大力提倡市場(chǎng)應(yīng)以技術(shù)取勝，一方面在鼓勵(lì)仿制、降低藥價(jià)、降低國(guó)民醫(yī)療費(fèi)用的的同時(shí)，又不降

46、低藥品品質(zhì)，從而使廣大民眾得以受益，獲得了高品質(zhì)的藥品，這也自然而然地形成了一個(gè)長(zhǎng)期的良性循環(huán)！另外，隨著步入老年化社會(huì)，更具有應(yīng)用價(jià)值！,“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!,,,對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求,,猶如“四兩撥千斤”,目 前 國(guó) 內(nèi) 現(xiàn) 狀,目 前 國(guó) 內(nèi) 現(xiàn) 狀 國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品差距何在？ 為何病人服用后會(huì)有不同療效？ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)

47、，病人服用后也會(huì)有不同療效？,第一階段 —— 研發(fā)階段與參比制劑的比較現(xiàn)狀(1) 如選用國(guó)外制劑作為參比制劑來(lái)評(píng)價(jià)和擬定溶出度試驗(yàn)參數(shù)，則勢(shì)必對(duì)制劑研發(fā)工藝的技術(shù)含量要求很高。所以，為規(guī)避這些，目前研制單位往往選用國(guó)內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為參比制劑。,(2) 即使選用國(guó)外制劑作為參比制劑，但在比較溶出度試驗(yàn)時(shí)，一般研發(fā)單位也都會(huì)選用較為劇烈的溶出參數(shù)，這樣所得的溶出曲線“當(dāng)然較為容易一致”了，兩者便分不出差異來(lái)。(3) 體外溶出度比

48、較，通常也只比較一種溶出介質(zhì)，比較四種介質(zhì)的研發(fā)企業(yè)幾乎沒(méi)有！發(fā)表的文章也極少?。ǚ悄切郯飞陥?bào)60家，已上市25家）,片面地理解溶出度試驗(yàn)，進(jìn)入誤區(qū)！ 單純考慮溶出度試驗(yàn)，認(rèn)為是孤立存在的！ 試驗(yàn)條件的確定原則是“溶出度跟著制劑走”，即“片子壓好了，一定要找到一個(gè)溶出條件把主成分溶出來(lái)”。 而非是“制劑跟著溶出度試驗(yàn)走”，即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝”。,緩、控 釋 制 劑 要讓它“緩”不

49、難，關(guān)鍵是怎樣“緩”！ 選擇什么樣的溶出度試驗(yàn)參數(shù)最能與體內(nèi)相關(guān)？,目前，有些仿制藥的研發(fā)和學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的有關(guān)溶出度的文章。(“那格列奈”的例子,已上市15家)再舉“辛伐他汀”的例子，已上市40家）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-066)-2003Z：以0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液（pH=4.5）-正丙醇(2:1)900ml為溶出介質(zhì)、槳板法、50轉(zhuǎn)、30分鐘限度為80%。JP和USP : 以含0.5%SDS的0.01mol/L

50、磷酸二氫鈉溶液（Ph=7.0）900ml為溶出介質(zhì)、槳板法、50轉(zhuǎn)、30分鐘限度為80%。,形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象！ 導(dǎo)致了目前我國(guó)制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)！（但“低水平重復(fù)”沒(méi)有未來(lái)，只能賺小錢(qián)） 造成了“國(guó)內(nèi)制劑專(zhuān)業(yè)人才無(wú)用武之地的尷尬局面”！（相關(guān)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查）,GMP已經(jīng)結(jié)束！ “GMP”很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)，槳板法是50轉(zhuǎn)能溶出，還是1

51、00轉(zhuǎn)能溶出；是在一種介質(zhì)能溶出？還是在多種介質(zhì)中均能溶出”，完全是兩個(gè)概念！ “溶出”是專(zhuān)業(yè)知識(shí)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的?！癎MP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后GMP時(shí)代”我們做些什么？,第二階段 —— 生物等效性試驗(yàn) 由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”?。隙艹晒Γ。?受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，

52、更易于與參比制劑“一致”，沒(méi)有針對(duì)性選取！ 所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？ 現(xiàn)實(shí)情況不允許失??！,上 市 了！ 銷(xiāo) 售 了！ 幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！ 溶出度試驗(yàn)參數(shù)各異。反映出生產(chǎn)工藝的優(yōu)劣和制劑水平的差異！ 無(wú)法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！ 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ 藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！

53、 大膽地進(jìn)行“低限投料”！,造 成 的 現(xiàn) 狀 ！ 由于制劑工藝勿需深入研究，也能“符合規(guī)定”，也能“合法銷(xiāo)售”，企業(yè)勿需制劑專(zhuān)業(yè)人才，粗制濫造！ 理論與實(shí)踐的“脫節(jié)”！ （外國(guó)的反例；真正意義的“研發(fā)”指什么）,打擊了深入研究制劑工藝企業(yè)的積極性。 “誕生”的新輔料很少！ 企業(yè)通過(guò)“GMP”認(rèn)證所帶來(lái)的后果：大量仿制、迅速上馬、即刻銷(xiāo)售?。℅MP與溶出度、硬件與軟件的關(guān)系?。?上

54、藥典時(shí)或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí) 由于是由各個(gè)藥檢所負(fù)責(zé)起草！ 一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)！ 如諾氟沙星膠囊溶解度 “不合格都難”,市場(chǎng)抽查合格率高！ （吃藥是吃“生物利用度”，不是吃“含量” ）,目前，國(guó)內(nèi)對(duì)溶出度的要求，通常僅設(shè)定一個(gè)溶出介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出量限度要求。這對(duì)于藥品內(nèi)在品質(zhì)的控制和反映是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的?。?！ 對(duì)溶出曲線的一致性要求

55、和深入性要求，充分體現(xiàn)了對(duì)制劑工藝要求的“含金量”！,第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ 一些國(guó)產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對(duì)老年人和體質(zhì)虛弱者；而進(jìn)口藥品的品質(zhì)始終如一。 （還是非那雄胺的例子和醫(yī)生的建議 ） 國(guó)產(chǎn)藥的品質(zhì)，隨時(shí)間、隨批號(hào)的變化！ 價(jià)格相差極為懸殊，幾倍、十幾倍，甚至幾十倍！,藥品為特殊商品，療效決定一切！ 國(guó)內(nèi)藥廠生存空間越發(fā)狹小，紛紛轉(zhuǎn)向做“原料藥出口”，制劑完全讓給了國(guó)外藥廠，進(jìn)口量越來(lái)

56、越大，銷(xiāo)售越來(lái)越好！ 出現(xiàn)了銷(xiāo)售平穩(wěn)增長(zhǎng)、利潤(rùn)增幅驟降的尷尬局面！ 醫(yī)生卻發(fā)表了類(lèi)似的多篇溶出度研究論文，真正做制劑工藝研究者發(fā)表的卻極少！,摘自《中國(guó)藥房》2003年第14卷第11期文獻(xiàn)：6種尼莫地平片劑的溶出度比較作者：范金紅等 遼寧省人民醫(yī)院藥劑科,如何“客觀地”、“有效地”保證如此之多的仿制藥品均能具有較高的內(nèi)在品質(zhì)，具有與原創(chuàng)藥相同的生物等效性，是迫在眉睫需要解決的！ 目前我國(guó)制劑生產(chǎn)能力已經(jīng)

57、過(guò)剩，如何使我國(guó)制劑也能像原料藥那樣，走出國(guó)門(mén)，“消化生產(chǎn)能力”、“賺取外國(guó)人的錢(qián)”，更是值得我們深思的！,建議采取的措施！ 盡快制訂我們國(guó)家的《藥品參比制劑目錄》，規(guī)范仿制藥的研發(fā)與生產(chǎn)！ 對(duì)既有品種重新進(jìn)行評(píng)價(jià)，可先從溶出度入手，提高要求，促使制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的重視與提高！ 充分利用“單獨(dú)定價(jià)”的規(guī)定，調(diào)動(dòng)一些“有識(shí)之士”的企業(yè)先做起來(lái)，提高企業(yè)的積極性、原創(chuàng)性！ 在藥品招標(biāo)的工作中引入

58、該體制。 通過(guò)這種科學(xué)、合理的技術(shù)門(mén)檻來(lái)規(guī)范市場(chǎng)、來(lái)優(yōu)勝劣汰，否則將總是魚(yú)目混雜！,提高技術(shù)要求、門(mén)檻，預(yù)計(jì)帶來(lái)的影響！ 極大地促進(jìn)制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的深入研究！ 制劑專(zhuān)業(yè)相關(guān)人才的供不應(yīng)求！ 藥用輔料行業(yè)、制藥機(jī)械設(shè)備行業(yè)和溶出檢測(cè)儀行業(yè)！ 藥品研發(fā)公司的整合、企業(yè)兼并的市場(chǎng)行為！ 大大增強(qiáng)藥品審評(píng)、藥品流通等各環(huán)節(jié)、領(lǐng)域的客觀操作性，避免了“主觀性”！藥品檢驗(yàn)、監(jiān)測(cè)的角度！ 對(duì)

59、于一些無(wú)法達(dá)到要求的企業(yè)帶來(lái)的影響及深層次的社會(huì)問(wèn)題！會(huì)帶來(lái)陣痛! 但道路正確、光明遠(yuǎn)大！盡快成為制劑強(qiáng)國(guó)、制藥強(qiáng)國(guó)！,美國(guó)FDA的CDER部門(mén)，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化檢測(cè)的各項(xiàng)規(guī)范，也在同樣采用溶出度測(cè)定的方法進(jìn)行 ，也是詳細(xì)規(guī)定各品種與原創(chuàng)藥在進(jìn)行溶出度試驗(yàn)比較時(shí)的各參數(shù)，但還僅是一個(gè)介質(zhì)。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作由仿制藥辦公室的生物等效部來(lái)進(jìn)行，從2004年初開(kāi)始，每季度更新一次?。╞y the Divis

60、ion of Bioequivalence, Office of Generic Drugs. ）,寄 語(yǔ) 一些“有識(shí)之士”的企業(yè)或單位能夠率先做起來(lái)，率先推動(dòng)該理念，從而達(dá)到一種自下而上、自上而下的一個(gè)過(guò)程！ 相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能夠到來(lái)、也一定能夠早日到來(lái)！,“撬動(dòng)”整個(gè)制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展! 使廣大人民群眾能夠使用到品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的“好藥”!,,,溶出度的深入研究