光纖傳感過程分析在藥物再評價及固有溶出和腸吸收相關性研究.pdf

1、目的：將光纖傳感技術應用于仿制藥物一致性評價，建立個性化藥物頭孢呋辛酯片、辛伐他汀片、小規(guī)格藥物奮乃靜片、溫度敏感型藥物苯妥英鈉片和復方氯酚待因片的溶出度測定方法。測定兩種不同晶型利福平原料藥的固有溶出率，并將溶出度與在體腸吸收實驗相結合，分析不同晶型的利福平原料藥固有溶出率與腸吸收曲線之間的關系。采用微順序流動注射分析技術，建立鈣黃綠素熒光猝滅法快速檢測利福平。
　　方法：
　　1.參照《中國藥典》和CFDA仿制藥物一致性

2、評價原則，分別測定不同廠家頭孢呋辛酯片在四種溶媒中溶出曲線，采用f2因子法評價溶出曲線一致性。
　　2.建立光纖傳感過程監(jiān)測辛伐他汀片溶出度。
　　3.采用動態(tài)倍率系數(shù)法消除輔料對小規(guī)格藥物奮乃靜片溶出的干擾，光纖傳感在線監(jiān)測奮乃靜片溶出度并與《中國藥典》進行對比。
　　4.在室溫和37℃情況下分別繪制標準曲線并測定苯妥英鈉片的溶出度。
　　5.基于雙波長等吸收點法建立數(shù)學模型，光纖傳感實時監(jiān)測復方氯酚待因片溶出

3、過程，同時獲得雙氯芬酸鈉和磷酸可待因兩種成分的實時溶出曲線，與HPLC相比較。
　　6.采用光纖傳感藥物固有溶出度分析系統(tǒng)，實時監(jiān)測兩種不同晶型利福平原料藥在四種溶出介質中的固有溶出過程，計算固有溶出率，并采用f2相似因子法評價相似性。
　　7.光纖傳感實時測定兩種晶型的利福平原料藥開放式溶出曲線，同時采用蠕動泵將溶出液注入活體大鼠四個不同腸段，HPLC法測定腸吸收曲線，并采用f2相似因子法評價相似性。
　　8.采用微

4、順序流動注射分析技術，建立鈣黃綠素熒光猝滅法測定利福平。
　　結果：
　　1.在四種溶媒中兩個廠家的頭孢呋辛酯片溶出曲線的f2因子分別為94、91、91和93。
　　2.在pH1.2鹽酸溶媒中，辛伐他汀片在30min時的HPLC和光纖傳感測定溶出度結果相差50％。
　　3.光纖傳感測定奮乃靜片的過程溶出數(shù)據(jù)與《中國藥典》方法對照無統(tǒng)計學差異，在10、17、60min時溶出度絕對誤差分別為4.15％、1.90％、1

5、.53％。
　　4.室溫和37℃下建立苯妥英鈉的標準曲線平均偏差為18.6%。
　　5.復方氯酚待因片在45min時兩組分的溶出度均大于75%符合藥典規(guī)定，光纖傳感測定累積溶出度與HPLC法相比較結果無顯著性差異（p＞0.05）。
　　6.兩種晶型利福平原料藥在四種溶媒中固有溶出曲線的f2因子分別為48、30、68和69。
　　7.HPLC法測得兩種晶型利福平原料藥在大鼠四個不同腸段的吸收曲線完全不同。
　

6、　8.在堿性介質中，鈣黃綠素濃度為33.33μg·mL-1時其發(fā)光強度達到最大值；在此條件下，利福平在20.64～103.2μg·mL-1濃度范圍內與鈣黃綠素熒光猝滅強度呈良好的線性關系，線性方程為Y=-192.57X+44624（r=0.9997)。
　　結論：
　　1.光纖傳感測定兩個廠家的頭孢呋辛酯片在四種溶媒中的溶出曲線均相似。
　　2.辛伐他汀片在酸性條件下易水解，光纖傳感無法測定其在酸性溶媒中的真實溶出過程

7、，必須采用HPLC法測定辛伐他汀片溶出度。
　　3.光纖傳感可用于過程分析快速釋放及小規(guī)格藥物溶出度。
　　4.溫度對苯妥英鈉吸光度有影響，應在37℃條件下繪制標準曲線。
　　5.應用數(shù)學模型結合光纖傳感法可實現(xiàn)復方氯酚待因片中雙組分溶出度的同時檢測，并可提供雙組分的溶出過程曲線和全部溶出數(shù)據(jù)。
　　6.兩種晶型利福平原料藥固有溶出過程在水和pH1.2鹽酸溶液中不具有相似性，在pH4.5和pH6.8緩沖鹽中具有相