富馬酸喹硫平緩釋片的制備及體內(nèi)外相關性研究.pdf

1、目的:雙相情感障礙也稱為躁狂抑郁癥或精神分裂癥，是發(fā)病率為1％～8％的精神科常見疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的躁狂和抑郁。長期經(jīng)受此種疾病折磨的患者，一般殘疾率相對較高、患病的病程復雜、且患病后易復發(fā)、治療難度大，因此，這種疾病是世界精神醫(yī)務工作者高度重視和廣泛關注的一種疾病。富馬酸喹硫平為第二代抗精神病藥物，是國內(nèi)臨床上治療雙相情感障礙的主要藥物之一。目前，國內(nèi)僅有富馬酸喹硫平片，需要每天多次服用，患者的順應性較差，因此，我們設計研制

2、了富馬酸喹硫平緩釋片，其在與速釋片療效相當?shù)幕A上，減少了服藥次數(shù)，不但可以得到平穩(wěn)有效的血藥濃度還降低了毒副作用，為精神類疾病患者的治療帶來了便利。
　　方法:首先進行了處方前研究，測定了富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度，確定其滿足釋放度測定漏槽條件，建立了富馬酸喹硫平體外釋放曲線測定的方法并進行方法學驗證。其次，確定本品為親水凝膠型骨架片，采用濕法制粒壓片工藝制備富馬酸喹硫平緩釋片并對其處方和工藝進行研究。以體外

3、釋放率和釋放曲線的相似因子為評價指標，在單因素考察基礎上，選擇HPMC粘度及用量、乳糖用量、枸櫞酸鈉用量及片硬度等因素，采用正交試驗優(yōu)化最佳處方，最后放大試驗制備三批樣品進行工藝重復性驗證。同時建立了富馬酸喹硫平緩釋片主要檢查項測定方法，對有關物質檢查及含量測定方法進行方法學驗證，并對三批樣品進行穩(wěn)定性考察。最后，建立了血漿中富馬酸喹硫平的測定方法，以富馬酸喹硫平片為參比制劑，以比格犬為受試對象，進行了富馬酸喹硫平緩釋片的藥代動力學研究

4、及體內(nèi)外相關性研究。
　　結果:富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度結果顯示，QF溶解度滿足釋放度及釋放曲線測定的漏槽條件，釋放度檢查采用轉籃法，轉速為200rpm，以pH4.8（0～4小時）及pH6.6（5～24小時）的檸檬酸鹽溶液為釋放介質，在289nm波長下用紫外分光光度法測定供試品溶液中富馬酸喹硫平的濃度。
　　處方工藝篩選單因素試驗結果顯示，富馬酸喹硫平緩釋片的釋放速率隨HPMC粘度的增大及用量的增多而減

5、慢，隨乳糖及枸櫞酸鈉用量增加而加快，而片硬度則對富馬酸喹硫平緩釋片釋放度無明顯影響。以HPMC-K4M用量(A)、HPMC-K15M用量(B)、乳糖用量(C)、枸櫞酸鈉用量(D)為因素，分別設計三水平的正交試驗，由結果可知，四因素的主次順序為C、D、B、A，最佳處方為HPMC-K4M為10％、HPMC-K15M為8％、乳糖為15％、枸櫞酸鈉為10％，連續(xù)制備三批樣品的質量較好，批間差異較小，說明處方工藝穩(wěn)定性良好。
　　含量測定及

6、有關物質檢查均采用高效液相色譜法測定，方法學驗證結果顯示兩方法均具有良好的專屬性、準確度及靈敏度，適用于該品種的質量控制。三批樣品的穩(wěn)定性試驗結果顯示該樣品穩(wěn)定性良好，但樣品易吸潮，宜采用密封性較好的包裝。
　　對富馬酸喹硫平緩釋片的體外釋放進行模型擬合，結果顯示其體外釋放符合Higuchi方程，且為非Fick擴散，說明該藥物的體外釋放機制是藥物擴散與骨架溶蝕兩種方式協(xié)同作用的結果，這與親水性凝膠骨架片的釋放特性一致。
　　

7、采用高效液相色譜法測定比格犬血漿中主藥濃度，經(jīng)方法學驗證，該方法具有良好的專屬性、準確度及靈敏度。采用DAS2.0軟件對普通片與緩釋片的藥代動力學參數(shù)進行統(tǒng)計分析，結果為試驗制劑和參比制劑的Cmax分別為362.51ng/ml和725.80ng/ml; Tmax分別為2.5小時和1.5小時;t1/2分別為4.88小時和2.52小時;AUC0-τ分別為2291.83μg·h/L和2468.70μg·h/L，緩釋片相對于普通片的生物利用度為