生物粘附性神衰果素緩釋片的研制及其體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià).pdf

1、本課題以中藥單體成分神衰果素（HD）為模型藥物探討在生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)理論指導(dǎo)下進(jìn)行生物粘附緩釋片研制的思路和方法。本課題采用生物粘附技術(shù)和緩釋制劑技術(shù)，使用生物粘附緩釋材料A和B，以輔料C為填充劑，硬酯酸鎂為潤(rùn)滑劑制備了能在體外持續(xù)緩慢釋放12h的神衰果素生物粘附緩釋片。 在體外粘附力測(cè)定方法的建立及影響因素的考察研究中，用所構(gòu)建的粘附力測(cè)定裝置建立了粘附力測(cè)定方法，并應(yīng)用于處方篩選。對(duì)粘附力測(cè)定實(shí)驗(yàn)影響因素的考察結(jié)果表明

2、，在考察范圍內(nèi)，較小流速時(shí)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響不明顯，流速增大時(shí)粘附力有較明顯的增大；施壓時(shí)間增長(zhǎng)粘附力明顯增加，粘附力大小與施壓時(shí)間成正比；施加的壓力對(duì)粘附力的大小有明顯的影響，生物粘附制劑與小腸粘膜之間的粘附力在一定范圍內(nèi)呈線(xiàn)性增加，100和120g壓力時(shí)，粘附力接近。 在處方篩選和工藝優(yōu)化的研究中，以HD在釋放介質(zhì)中的釋放度和體外組織粘附力為指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)和均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)方法，篩選了輔料的種類(lèi)、用量，確定了最佳制劑處方。優(yōu)化

3、處方釋放度驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，在既定的釋放度測(cè)定方法條件下，HD緩釋片中HD在2h、6h、10h的累計(jì)釋放度分別為20～40％，50～70％，75％以上。優(yōu)化后的HD緩釋片釋放重現(xiàn)性、均一性好，工藝穩(wěn)定。 在HD緩釋片的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究中，按《中國(guó)藥典》2000年版二部（附錄XIXD）緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則和制劑通則片劑項(xiàng)下（附錄IIA）的有關(guān)規(guī)定，建立了HD緩釋片的鑒別方法；分別用UV法和HPLC法建立了HD緩釋片的釋放度測(cè)定方法與含量

4、測(cè)定方法；建立了緩釋片有關(guān)物質(zhì)的檢查方法。對(duì)HD緩釋片按研究項(xiàng)目進(jìn)行考察，結(jié)果表明，HD緩釋片質(zhì)量評(píng)價(jià)方法科學(xué)合理，HD緩釋片質(zhì)量可控。釋放度測(cè)定結(jié)果用多種模型進(jìn)行擬合，結(jié)果表明Ritger-Peppas方程擬合比較符合實(shí)際情況，并揭示HD緩釋片中藥物釋放是擴(kuò)散和凝膠骨架溶蝕兩種機(jī)制協(xié)同作用的結(jié)果。 在HD緩釋片初步穩(wěn)定性研究中，穩(wěn)定性影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高熱和光照對(duì)HD緩釋片穩(wěn)定性影響不顯著，而高濕對(duì)其有影響。提示本產(chǎn)品

5、應(yīng)采用防潮包裝，置干燥處保存。 進(jìn)行了beagle犬體內(nèi)HD緩釋片藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度的研究。建立了HD在beagle犬血漿中的測(cè)定方法，方法回收率、精密度均符合要求，準(zhǔn)確可靠，可用于HD在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。采用自身對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以HD普通片為參比制劑進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)和相對(duì)生物利用度研究。試驗(yàn)結(jié)果表明，beagle犬口服單劑量75mg的HD兩種制劑后的藥動(dòng)學(xué)符合一室模型。對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別計(jì)算，給予beagle犬供試品

6、T和參比制劑R后，AUC<,0-t>分別為1400.2±82.2 ng·h·ml<'-1>與1534.7±77.1 ng·h·ml<'-1>；t<,max>分別為：3.17±0.26 h與0.9±0.1 h；C<,max>分別是：482.9±82.2ng·ml<'-1>與1286.8±194.1 ng·ml<'-1>。相對(duì)生物利用度為91.8％±9.0％。生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，AUC<,0-t>生物等效，C<,max>和t<,max>

7、生物不等效。C<,max>較普通片小，t<,max>延長(zhǎng)，HD緩釋片有明顯的緩釋特征，初步達(dá)到了課題設(shè)計(jì)目的。 采用Wanger-Nelson法和逆卷積分法對(duì)HD緩釋片的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果皆證明了HD緩釋片體內(nèi)外相關(guān)性顯著，釋放度測(cè)定方法科學(xué)合理，可對(duì)HD緩釋片內(nèi)在質(zhì)量的可控性提供保證。 以粘附力作為生物粘附緩控釋制劑處方篩選和優(yōu)化的指標(biāo)，其基本要求是建立簡(jiǎn)單易行、重現(xiàn)性好的測(cè)定裝置和測(cè)定方法，這也成為課題研究的