病理生理學(xué)第十二章-凝血和抗凝血平衡紊亂

1、第十二章 凝血和抗凝血平衡紊亂,http://www.pmph.com,凝血與抗凝血的平衡,,血管痙攣,血小板血栓形成,纖維蛋白凝塊形成,,抗凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),凝血系統(tǒng),,,,,,,,,,抗凝,凝血,纖溶,止血的過(guò)程,http://www.pmph.com,Waterhouse-Friderichsen syndrome,http://www.pmph.com,凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過(guò)程的各種物質(zhì),FⅠ：纖維蛋白原,FⅡ：

2、凝血酶原,Ⅲ：組織因子,TF,Ⅳ：Ca2＋,Ⅴ～ⅩⅢ,一、凝血系統(tǒng)的激活,第一節(jié) 凝血系統(tǒng)功能異常,http://www.pmph.com,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),Ⅻ,Ⅻa,,膠原,,,,Ⅺ,Ⅺa,,Ⅸ,Ⅸa,,,Ⅷa,PL+Ca2+,,,Ⅹ,Ⅹa,PL+Ca2+,Ⅴa,,凝血酶原,凝血酶,,,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,,,,Ca2+,,,,,1.2.3.,Ⅹ因子激活物,凝血酶原激活物,,,,XIII,XIIIa,,C

3、a2+,http://www.pmph.com,外源性凝血系統(tǒng),,Ⅹ,Ⅹa,PL+Ca2+,Ⅴa,,凝血酶原,凝血酶,,,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,,,,,Ⅶ,,Ⅻa, Ⅹa,,TF-Ⅶa復(fù)合物,,,http://www.pmph.com,凝血系統(tǒng),1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg) 轉(zhuǎn)變

4、成纖維蛋白(Fbn) 纖維蛋白的形成,共同凝血途徑的三個(gè)階段：,http://www.pmph.com,二、凝血因子的異常,1、遺傳性血漿凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、獲得性血漿凝血因子減少 Vit K缺乏或嚴(yán)重肝病導(dǎo)致凝血因子合成減少,與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常,與血栓傾向有關(guān)的凝血因子異常,凝血和抗凝成分因子基因的改變；病理因素下的凝血因子濃度增加均能引起血栓。

5、,http://www.pmph.com,與凝血因子異常相關(guān)的疾病,1、血友病,是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。包括: 血友病A（Ⅷ缺乏癥） 血友病B（Ⅸ缺乏癥） 血友病C（Ⅺ缺乏癥） 血友病A是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病 表現(xiàn)：內(nèi)出血，

6、創(chuàng)傷后出血不止,http://www.pmph.com,歐洲皇室血友病遺傳圖,http://www.pmph.com,與凝血因子異常相關(guān)的疾病,2、血管性假血友病,病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,,,,,vWF,vWF,GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ,GPⅡb/Ⅲa,actived,,http://www.pmph.com,第二節(jié) 抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常,抗凝血系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),凝血系統(tǒng),,,,,,,,,,抗凝,凝血,

7、纖溶,http://www.pmph.com,一、抗凝系統(tǒng)功能異常,細(xì)胞抗凝系統(tǒng) 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。體液抗凝系統(tǒng) 絲氨酸蛋白酶抑制物類 蛋白酶類 組織因子途徑抑制物,抗凝系統(tǒng)的組成,http://www.pmph.com,1、絲氨酸蛋白酶抑制物類,以抗凝血酶Ⅲ為代表 可滅活FⅡa，F(xiàn)Ⅶa，F(xiàn)Ⅸa，Ⅹa，

8、Ⅺa等 凝血酶與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面肝素樣物質(zhì)結(jié)合，繼而被AT- Ⅲ滅活,http://www.pmph.com,內(nèi)皮細(xì)胞,,2、血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng),蛋白C,激活的蛋白C（APC）,,,凝血酶,滅活FⅤa，F(xiàn)Ⅷa,,,蛋白S,,＋,＋,血栓調(diào)節(jié)蛋白TM,,凝血酶,,http://www.pmph.com,3、組織因子途徑抑制物,肝素,TFPI,,+,,,,,FⅩa-TFPI復(fù)合物,,,,,FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合體,

9、( tissue factor pathway inhibitor ),http://www.pmph.com,抗凝系統(tǒng)功能異常相關(guān)疾病,抗凝血酶-Ⅲ減少或缺乏與血栓形成傾向,獲得性缺乏,合成減少,丟失消耗增多,E,,腸道吸收蛋白障礙,肝臟功能障礙,外服雌激素,,,,腎病患者丟失AT-Ⅲ,,,,,,http://www.pmph.com,(一) AT-Ⅲ缺乏與血栓傾向,遺傳性缺乏,AT-Ⅲ缺乏、異常癥通?？僧a(chǎn)生反復(fù)性、家族性深部靜脈

10、血栓癥。,AT-Ⅲ基因位于1號(hào)染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-Ⅲ基因變異，可導(dǎo)致AT-Ⅲ缺乏、異常癥的發(fā)生。,http://www.pmph.com,(二)蛋白C和蛋白S缺乏與血栓形成傾向,獲得性缺乏,Vit K缺乏或應(yīng)用Vit K拮抗劑等嚴(yán)重肝病、肝硬化等口服避孕藥、妊娠等情況,PC和PS缺乏的原因：,http://www.pmph.com,,,2、遺傳性缺乏和APC抵抗,PC缺乏、異常癥屬常染色體顯性遺傳，包括數(shù)量缺

11、乏和結(jié)構(gòu)異常。臨床上多發(fā)生深部靜脈血栓癥。,（1）蛋白C缺乏、異常癥,（2）蛋白S缺乏、異常癥,PS是APC分解FVa、FⅧa的輔助因子。PS缺乏、異常癥往往可導(dǎo)致深部靜脈的血栓形成傾向。,http://www.pmph.com,2、遺傳性缺乏和APC抵抗,正常情況下，若在血漿中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，而使部分凝血激酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)。但一部分靜脈血栓形成患者的血漿標(biāo)本，若想獲得同樣的APTT延長(zhǎng)時(shí)間，則必須加

12、入比正常時(shí)更多的APC，通常將這一現(xiàn)象稱為APC抵抗。,抗PC抗體、PS缺乏和抗磷脂抗體以及FV或FⅧ基因突變,http://www.pmph.com,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶酶原,纖溶酶,纖溶酶原激活物,降解纖維蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纖溶抑制物(PAI-1等),,,,,,＋,-,內(nèi)源性凝血時(shí)PK分解產(chǎn)生激肽釋放酶外源性凝血時(shí)產(chǎn)生的tPA和uPA,纖溶系統(tǒng)激活機(jī)制,http://www.pmph.com,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,

13、纖溶系統(tǒng)激活機(jī)制,纖溶系統(tǒng)的功能,主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修復(fù)和血管的再生等。,http://www.pmph.com,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶因子的異常,纖溶功能亢進(jìn)引起的出血傾向：（1）獲得性纖溶功能亢進(jìn) ①器官嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)釋放大量纖溶酶原激活物 ②某些惡性腫瘤可釋放大量tPA入血 ③肝功障礙時(shí)合成PAI減少及tPA滅活減少 ④DIC時(shí)可產(chǎn)生繼發(fā)性纖溶亢進(jìn) ⑤溶栓療法時(shí)，

14、溶栓藥物等可引起纖溶亢進(jìn)（2）遺傳性纖溶亢進(jìn),http://www.pmph.com,二、纖溶系統(tǒng)功能異常,纖溶因子的異常,纖溶功能降低與血栓形成傾向 （1）遺傳性原因所致纖溶功能低下 PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性PLg異常癥（2）獲得性血漿纖溶活性降低 血栓前狀態(tài)、動(dòng)、靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風(fēng)及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低。,http://www.pmph.

15、com,血栓形成相關(guān)的先天性異常,http://www.pmph.com,第三節(jié) 血管、血細(xì)胞的異常,血管及各種血細(xì)胞在機(jī)體的凝血與抗凝平衡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。,,,http://www.pmph.com,一、血管的異常,,,血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用,VEC正常時(shí)不表達(dá)TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等擴(kuò)血管物質(zhì)，抑制PLT聚集 產(chǎn)生tPA，uPA等纖溶酶原激活物 抗凝作用 產(chǎn)生TFPI 表達(dá)TM

16、 表達(dá)肝素樣物質(zhì),http://www.pmph.com,一、血管的異常,,,血管的異常,血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 血液中的各種變化可直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞引起反應(yīng)，減少 TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物質(zhì)的產(chǎn)生。 血管壁結(jié)構(gòu)的損傷 （1）獲得性血管損傷 Ⅰ型、Ⅲ型超敏反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷 （2）先天性血管壁異常 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、單純性紫癜,http://www.pm

17、ph.com,二、血細(xì)胞的異常,,,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血中的作用及其異常,血小板異常,血小板減少血小板增多,血小板功能異常,http://www.pmph.com,1、血小板在凝血中的作用,血小板參與凝血過(guò)程 粘附（adhesion）,,血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露,血小板與膠原結(jié)合,,被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,,http://www.pmph.com,血小板參與凝血過(guò)程,聚集（aggreg

18、ation） ——血小板相互之間的結(jié)合 靜息時(shí) 無(wú)聚集 刺激時(shí) 聚集 伸出偽足，同時(shí)血小板脫顆粒,http://www.pmph.com,血小板參與凝血過(guò)程,釋放（release） 致密顆粒釋放ADP，5-HT α顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白 產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等 收縮（constrict） 血管收縮，使血凝塊硬化，止血過(guò)程更加牢固

19、 吸附（adsorption） 懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面,http://www.pmph.com,2、血小板數(shù)量異常,（1）血小板減少 少于100×109/L 生成障礙 破壞或消耗增多 分布異常,,http://www.pmph.com,2、血小板數(shù)量異常,多于400×109/L 原發(fā)性增多 慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、早期骨

20、髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等 繼發(fā)性增多 急性感染、溶血等，某些癌癥病人,（2）血小板增多,,http://www.pmph.com,3、血小板功能的異常,遺傳性因素,獲得性因素,先天性缺乏GPⅠb/Ⅸ: 巨大血小板綜合征,GPⅡb/Ⅲa先天異常:Glanzmann血小板無(wú)力癥,GPⅠa/Ⅱa異常,血小板功能降低： 尿毒癥、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等,血小板功能增強(qiáng)：血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病 等,,,,

21、,,,,http://www.pmph.com,（二）白細(xì)胞異常,激活的白細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，使內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放大量組織因子，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)白細(xì)胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質(zhì)急性白血病早期40%患者可有出血傾向,白細(xì)胞增多時(shí)阻塞毛細(xì)血管，導(dǎo)致微循環(huán)障礙,http://www.pmph.com,（三）紅細(xì)胞異常,紅細(xì)胞數(shù)量的增多使血液粘滯度增高紅細(xì)胞釋放ADP增多促進(jìn)血小板的聚集紅細(xì)胞的大量破壞可發(fā)生DIC,http:

22、//www.pmph.com,第三節(jié) 彌散性血管內(nèi)凝血,彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation ，DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物質(zhì)入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管內(nèi)微血栓形成(高凝狀態(tài))同時(shí)又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)（低凝狀態(tài)）,使機(jī)體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn)出血, 貧血，休克甚至多器官功能障礙的病理過(guò)程.,ht

23、tp://www.pmph.com,DIC凝血與抗凝的變化過(guò)程,http://www.pmph.com,一、DIC的原因和發(fā)病機(jī)制,,,http://www.pmph.com,病 例,,,http://www.pmph.com,（二）DIC的發(fā)病機(jī)制,組織因子釋放，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng),創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外腫瘤組織壞死，白血病細(xì)胞破壞,,,http://www.pmph.com,DIC的發(fā)病機(jī)制,損傷的VEC釋放TF ，啟動(dòng)外

24、源性凝血系統(tǒng) VEC的抗凝作用降低 產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制PLT粘附，聚 集的功能降低 膠原暴露，激活FⅫ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng),血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,http://www.pmph.com,DIC的發(fā)病機(jī)制,RBC破壞，釋放大量ADP，促進(jìn)血小板粘附，聚集 WBC破壞釋放TF樣物質(zhì)

25、，WBC受刺激表達(dá)TF PLT激活、粘附、聚集，促進(jìn)凝血,血細(xì)胞的大量破壞，血小板被激活,http://www.pmph.com,DIC的發(fā)病機(jī)制,急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，F(xiàn)Ⅹ等，促進(jìn)DIC發(fā)生腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)羊水中含有組織因子樣物質(zhì)內(nèi)毒素刺激VEC表達(dá)TF，損傷VEC,促凝物質(zhì)釋放入血,http://www.pmph.com,嚴(yán)重感染引起DIC的發(fā)病機(jī)制,,1

26、,,2,,3,,4,感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞可使TF表達(dá)增加；而同時(shí)又可使內(nèi)皮細(xì)胞上的TM、HS的表達(dá)明顯減少內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)釋放血小板激活劑，促進(jìn)血小板的活化、聚集。白細(xì)胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞因子可使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多。,http://www.pmph.com,二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)

27、毒素等壞死組織，細(xì)菌等“封閉”其功能全身性Shwartzman反應(yīng),單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損,http://www.pmph.com,影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,蛋白C、AT-Ⅲ、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細(xì)胞壞死，釋放TF,肝功能嚴(yán)重障礙,http://www.pmph.com,影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,孕婦3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物質(zhì)降低 酸中毒時(shí)凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強(qiáng)，肝素抗凝活性減

28、弱,血液的高凝狀態(tài),http://www.pmph.com,影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素,休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙 巨大血管瘤時(shí)微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流 低血容量時(shí)，肝腎抗凝和纖溶功能受損,微循環(huán)障礙,http://www.pmph.com,三、DIC的分期,http://www.pmph.com,四、DIC的功能代謝變化,皮膚瘀斑，紫癜 嘔血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和陰道出血,出 血,http://www.pm

29、ph.com,四、DIC的功能代謝變化,1、凝血物質(zhì)被消耗而減少 2、纖溶系統(tǒng)激活 3、FDP形成 纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。功能為妨礙纖維蛋白單體聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和釋放，加重出血傾向。,出血的機(jī)制,http://www.pmph.com,,四、DIC的功能代謝變化,“3P”試驗(yàn)——魚精蛋白副

30、凝血試驗(yàn) 魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗(yàn)陽(yáng)性。 D-二聚體檢查 反映繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo),凝血酶,Fbg,Fbn,,,,,纖溶酶,,纖維蛋白多聚體,D-二聚體,FDP在DIC診斷中的意義,http://www.pmph.com,（二）器官功能障礙,腎皮質(zhì)壞死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehan’

31、s syndrome,http://www.pmph.com,（三）休 克,http://www.pmph.com,（四）貧 血,微血管病性溶血性貧血,紅細(xì)胞碎片,http://www.pmph.com,五、DIC防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),1、防治原發(fā)病2、改善微循環(huán)（早期）3、建立新的凝血纖溶間的動(dòng)態(tài)平衡 抗凝治療 補(bǔ)充凝血因子 抗纖溶治療,http://www.pmph.com,課后練習(xí),,

32、,,,,,,,,http://www.pmph.com,課后練習(xí),,膠原,,,,Ⅺ,Ⅺa,,,,PL+Ca2+,,,PL+Ca2+,,凝血酶原,凝血酶,,,纖維蛋白原,纖維蛋白單體,,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,,,,Ca2+,,,,,1.2.3.,Ⅹ因子激活物,凝血酶原激活物,,,,XIII,XIIIa,,Ca2+,http://www.pmph.com,填 空 題,影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素有：,DIC的發(fā)展過(guò)程可以分為：

33、 等三期。,,,,,,,,,肝功能嚴(yán)重障礙,血液的高凝狀態(tài),高凝期,繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期,微循環(huán)障礙 。,,http://www.pmph.com,單 選 題,嚴(yán)重組織損傷引起DIC的主要機(jī)制是,A、凝血因子Ⅲ入血,D、血小板受損,C、凝血因子Ⅻ被激活,B、凝血因子Ⅴ被激活,引起DIC最常見原因是,A、創(chuàng)傷及手術(shù),D、感染性疾病,C、腫瘤性疾病,B、婦產(chǎn)科疾病,D-二聚體檢查陽(yáng)性表明