第十二章-2

1、第二節(jié) 癌 細(xì) 胞,比喻：動(dòng)物體（人）— 一個(gè)特殊的“社會(huì)”（society）; 細(xì)胞 — “社會(huì)”中的個(gè)體（individuals）; 原則 — “個(gè)體”的自我犧牲（self-sacrifice）; 癌細(xì)胞 — “社會(huì)”中的“不軌分子”（違反上述原則， “瘋狂增殖”）。相關(guān)事

2、件：基因突變； DNA復(fù)制；DNA修復(fù)；細(xì)胞周期； 細(xì)胞凋亡；細(xì)胞分化；基因調(diào)控；……,過(guò)程：,本質(zhì)：體細(xì)胞基因組的改變（突變的積累）； 癌癥是由眾多因素引發(fā)的“基因病”（gene disorder） （體細(xì)胞）； 有別于通過(guò)性細(xì)胞傳遞的“遺傳病”（genetic disorder） 復(fù)雜性：美國(guó)“攻

3、克癌癥”的十年計(jì)劃的失敗，……,特征：1，生長(zhǎng)和分裂失控 “永生”細(xì)胞（immortal）；細(xì)胞核增大； 分裂快；低分化，……,宮頸癌細(xì)胞特征 A: normal; B: precancerous; C: invasive carcinoma,正常和癌細(xì)胞的分裂增殖,腫瘤的生長(zhǎng),2，侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性 侵潤(rùn)性(invasive)；擴(kuò)散性（diffusible）；轉(zhuǎn)移性（metastasis

4、）,良性腫瘤（benign） 和惡性腫瘤（malignant）,惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移（metastasis）,3，細(xì)胞表面特性的改變 細(xì)胞表面膜蛋白（e.g., 受體蛋白）改變，引起細(xì)胞間相互作用的改變（如：粘附性改變，易于附著生長(zhǎng)，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，etc.）。,4，蛋白質(zhì)表達(dá)譜系和蛋白活性改變 主要特征： ? 出現(xiàn)胚胎細(xì)胞中的蛋白（與低分化程度有關(guān)）； ? 端粒酶活性增高（與無(wú)限分

5、裂增殖有關(guān)）； ? 異常表達(dá)與癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的蛋白（e.g., 細(xì)胞周期 調(diào)控、凋亡、粘附、細(xì)胞擴(kuò)散和移動(dòng)性等）； ? 癌蛋白和抑癌蛋白的表達(dá)及活性的變化（見(jiàn)下）。,5，mRNA 表達(dá)譜系的改變 目的：比較分析癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中 mRNA 表達(dá)譜系的不同（種類、豐度等），體現(xiàn)其基因表達(dá)的差異。 采用的手段：SAGE（serial analysis of gene exp

6、ression）；microarray, subtractive hybridization, differential display, etc.,癌細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生發(fā)展,乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常,染色體9和染色體22之間的易位產(chǎn)生骨髓性白血病,7，培養(yǎng)癌細(xì)胞的特性 培養(yǎng)的癌細(xì)胞系：是研究癌的重要材料。 惡性轉(zhuǎn)化（malignant transformation）：培養(yǎng)細(xì)胞能象在體內(nèi)一樣不

7、斷分裂生長(zhǎng)；不斷繼代，建立癌細(xì)胞系。 特征： ? 無(wú)限增殖，永生化； ? 貼壁性下降或不貼壁（懸浮）； ? 接觸抑制性（contact inhibition）喪失。,培養(yǎng)的癌細(xì)胞接觸抑制性的喪失,二、癌基因和抑癌基因（cancer-critical genes）1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes） ?

8、 原癌基因：為細(xì)胞的正?；颍嗑幋a控制細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖的各種調(diào)控因子和活性蛋白，是細(xì)胞正常功能所必需； ? 癌基因：為原癌基因的突變形式，或改變了表達(dá)方式（過(guò)量、產(chǎn)物活性的改變，等），其結(jié)果是引起正常細(xì)胞的癌變。,發(fā)現(xiàn)： Rous sarcoma virus (攜帶Src 基因），能引起雞癌變；雞的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)也有Src 的同源基因，編碼一種調(diào)控細(xì)胞分裂的蛋白激酶。 以后發(fā)現(xiàn)眾多的逆轉(zhuǎn)錄病毒中均有

9、細(xì)胞中相應(yīng)的癌基因； 分別稱為： 病毒癌基因（v-oncogenes）和細(xì)胞癌基因（c-oncogenes） 現(xiàn)已知 v-oncogenes 是逆轉(zhuǎn)錄病毒從宿主細(xì)胞中拷貝過(guò)來(lái)的。種類：生長(zhǎng)因子及其受體；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白；轉(zhuǎn)錄因子； 細(xì)胞周期調(diào)控蛋白；細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，etc.,原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?2，抑癌基因（tumor-suppressor genes） 發(fā)現(xiàn)：有一類基因

10、的失活也能引起癌變。e.g., a. 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于Rb 基因突變失活而引起的； b. p53基因：50％的腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53 的突變； 作用：細(xì)胞周期調(diào)控； 促進(jìn)細(xì)胞凋亡； 維持遺傳穩(wěn)定性（p53突變使細(xì)胞逃脫DNA

11、 損傷的監(jiān)控系統(tǒng)而進(jìn)入分裂）,Rb基因的突變引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma）,3，小結(jié) 癌基因和抑癌基因的對(duì)比： ________________________________________________ 癌基因 抑癌基因 ————————————————————————

12、 細(xì)胞增殖的正調(diào)控因子 細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控因子 gain-of-function loss-of-function 顯性（dominant） 隱性（recessive） ________________________________________________,癌基因（gain-of-function）

13、和抑癌基因（loss-of-function）,癌發(fā)生中癌基因和抑癌基因產(chǎn)物作用的途徑,三、基因突變積累 — 癌的發(fā)生 癌的發(fā)生是由多個(gè)相關(guān)基因(cancer-critical genes)突變的共同作用引起的； 并不是基因組的每一次突變都被積累下來(lái)，細(xì)胞中有DNA損傷修復(fù)機(jī)制，及復(fù)制糾錯(cuò)機(jī)制，阻止突變細(xì)胞繼續(xù)分裂； 當(dāng)細(xì)胞逃脫了糾錯(cuò)機(jī)制的監(jiān)控進(jìn)入分裂，就有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞；而癌細(xì)胞的快速增殖助長(zhǎng)了有害突變的積累； 環(huán)

14、境中的各種誘變因素（輻射、化學(xué)誘變劑、病毒……）增加突變幾率，誘發(fā)癌癥。這種作用也是可積累的。,結(jié)腸癌的發(fā)生過(guò)程（基因突變的積累）,事實(shí)： 移民群體中（各種）癌的發(fā)生率接近居住國(guó)的平均水平，而不是其本民族的水平。 暗示癌癥發(fā)生中，環(huán)境因素的作用大于遺傳因素。 據(jù)認(rèn)為，80－90％的癌癥是可以避免的，至少是可以延遲的！建議： 始終注意避免環(huán)境中能夠誘發(fā)， 或促進(jìn)癌癥發(fā)生的因素。（積累?。?腫瘤誘發(fā)因