激酶雙靶點抑制劑的設計及Ⅱ型抑制劑解離通路的研究.pdf

1、蛋白激酶是目前已知最大的蛋白超家族,518種激酶組成的約20多種激酶組占據人類基因組約1.7％的基因。激酶通過使ATP的γ磷酸基團轉移到蛋白質底物上催化反應,從而參與調控多種重要的信號通路和細胞進程,包括翻譯、增殖、分化、凋亡、新陳代謝、細胞周期和細胞骨架重組等。蛋白激酶的過度表達與多種疾病相關,如癌癥高血壓、帕金森氏病、炎癥和自身免疫性疾病等。目前已有許多激酶藥物通過FDA批準上市或已進入臨床研究;與此同時,大量的激酶相關基礎研究也取

2、得了重大進展。單個靶點的特異性抑制劑并不能很好的解決由多個靶點調控的復雜疾病,并且單個靶點的抑制劑還較容易產生耐藥性。
　　本文首先對六個激酶組成的四個激酶對,探索了采用基于分子對接的虛擬篩選尋找雙靶點抑制劑的可行性。首先對每個激酶的多個晶體結構進行聚類分析,并基于有代表性的晶體結構進行了分子對接計算,計算結果表明分子對接對于單個靶點的抑制劑和非抑制劑有很好的區(qū)分能力;基于單個靶點的分子對接結果,我們又研究了基于分子對接的虛擬篩選

3、對于雙靶點抑制劑的篩選能力,結果顯示分子對接能夠有效過濾掉大部分的非抑制劑,并且對于其中兩個激酶對的雙靶點抑制劑能夠較好的預測,但較高的假陽性率導致預測結果中雙靶點抑制劑的富集率較低。采用傘形采樣(Umbrella Sampling)和MM/GBSA的方法揭示了p38 MAP激酶的II型抑制劑的解離通路。首先,采用常規(guī)分子動力學模擬對體系進行加熱和平衡;然后,使用傘形采樣把 II型抑制劑從活性口袋中拉出,并用WHAM方法計算了平均力勢能