JAK3激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與篩選.pdf

1、獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得云洼王些太堂或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示了謝意。學(xué)位論文作者簽名：蘭庚奸簽字日期：19u，年3月l倜學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解丞洼蘭些太堂有關(guān)保留、使用學(xué)位論

2、文的規(guī)定。特授權(quán)天津_T業(yè)大學(xué)可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學(xué)校向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤。(保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)說明)靴論文作者張?zhí)m嗅開導(dǎo)師張‰玉R簽字u期：7口1r年3月1訓(xùn)簽字u期：勺。l多年3月fLH摘要自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AD)是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身細(xì)胞的破

3、壞或組織的損傷所引起的疾病。JAK3激酶抑制劑托法替尼作為一種口服的小分子激酶抑制藥物，具有口服性好、獨(dú)特的作用機(jī)制：JAK激酶抑制劑作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)核心部分、顯效快、療效優(yōu)于現(xiàn)有DMARDs，與生物制劑相當(dāng)?shù)葍?yōu)點(diǎn)。但該藥物國內(nèi)尚未進(jìn)口，價(jià)格昂貴；另一方面存在選擇性不高的問題：對JAK3激酶產(chǎn)生抑制作用的同時，對JAK2激酶也有抑制作用，引起人體血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本課題的研究目的在于設(shè)計(jì)、合成并篩選出能夠作為JAK3激酶抑制劑的新型

4、的選擇性更高、安全性更好的含氮稠環(huán)類化合物。實(shí)驗(yàn)通過對己上市及文獻(xiàn)報(bào)道的托法替尼結(jié)構(gòu)式進(jìn)行分析研究，采用“Metoo”藥物研究思路、利用拼合原理、生物電子等排原理進(jìn)行了以下的設(shè)計(jì)工作，設(shè)計(jì)思路一：保留原有母核片段，即吡咯并嘧啶基團(tuán)，對除母核以外的連接基團(tuán)進(jìn)行替換。設(shè)計(jì)思路二：利用結(jié)構(gòu)相似片段，對母核片段進(jìn)行替換，即用可作為生物電子等排體的吲唑基團(tuán)或是喹唑啉基團(tuán)替換吡咯并嘧啶基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，之后在替換后的母核基礎(chǔ)之上，再參照設(shè)計(jì)思路一，

5、對連接基團(tuán)進(jìn)行替換。這種設(shè)計(jì)方法擴(kuò)大了專利的適用空間。在這兩種思路的指導(dǎo)下，設(shè)計(jì)并成功合成了A、B、C三類共33個新型化合物，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1HNMR和HRMS確證。A、C類化合物分別以4氯吡咯并嘧啶和4一氯6，7雙(甲氧基乙氧基)喹唑啉酮為母核，經(jīng)過與連接基團(tuán)進(jìn)行親核取代反應(yīng)制得。B類化合物以2，3二甲基6氨基2氫吲唑鹽酸鹽為原料，經(jīng)氯乙酰氯進(jìn)行乙?；磻?yīng)后真空干燥，得黃色2一氯_N一(2，3一二甲基2H吲唑6基)乙酰胺固體，將其作為關(guān)鍵