手性氨基側(cè)鏈修飾的非環(huán)核苷類化合物的合成.pdf

1、核苷類化合物在抗腫瘤、抗病毒和抗艾滋病藥物中占有重要的地位,在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中,除金剛烷和干擾素不是核苷類化合物外,核苷類化合物占了相當(dāng)大的比例。核苷類化合物是目前公認最有抗病毒潛能的藥物。迄今,治療上述三種疾病的藥物雖已得到了廣泛研究,但這些藥物仍面臨一些問題,如藥效低、副作用大、制作成本昂貴等。因此,研究理想的新藥物,仍然是藥物化學(xué)工作者亟待解決的重要任務(wù)之一。
　　 在眾多核苷類化合物中,手性非環(huán)核

2、苷類化合物有其獨特的作用,他們大多具有抗皰疹病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。鑒于此,我們設(shè)計并完成了手性氨基側(cè)鏈修飾的取代嘌呤類及取代嘧啶類手性非環(huán)核苷衍生物合成工作,并對所得衍生物進行了進一步延伸。
　　 我們首先對L-絲氨酸進行保護,經(jīng)過嘗試多種保護體系,發(fā)現(xiàn)如果用叔丁氧羰基或芐氧羰基作為氨基保護基時,Mitsunobu反應(yīng)取代產(chǎn)物只占了很少一部分,消去產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。經(jīng)過嘗試我們最終選定氨基用三苯甲基保護,酯基用甲酯保護作為最佳保

3、護體系。
　　 接著,我們以合成的三苯甲基保護的L-絲氨酸甲酯為手性試劑,首先以嘌呤類化合物對底物利用Mitsunobu反應(yīng)一步得到手性非環(huán)嘌呤類核苷化合物,在此反應(yīng)中我們對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化,篩選了最佳的反應(yīng)條件,并在不同的溶劑中對反應(yīng)進行了討論。避免了傳統(tǒng)烷基化反應(yīng)或Michael加成反應(yīng)中牽涉到強堿和高沸點溶劑的使用。
　　 我們將最佳反應(yīng)條件應(yīng)用于嘧啶類化合物,發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)條件同樣適用于嘧啶類化合物。同樣,我們對底

4、物在不同的溶劑中的反應(yīng)情況進行了討論。此部分科研工作我們已經(jīng)完成,卓有成效。
　　 整個實驗過程操作簡單,所用試劑毒性較小,產(chǎn)率較高,反應(yīng)時間短,后處理方便,污染小,儀器簡單,是合成手性非環(huán)核苷化合物簡便、有效的新方法。在這部分工作中,我們拿到了嘌呤類和嘧啶類化合物共12個,這些化合物都是新化合物。他們的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過熔點測定,核磁共振氫譜,碳譜和高分辨質(zhì)譜確認結(jié)構(gòu)正確,對個別化合物還經(jīng)過Noesy譜確定其構(gòu)型。此外,我們對所合成的