手性氨基側(cè)鏈修飾的非環(huán)核苷類(lèi)化合物的合成.pdf

1、核苷類(lèi)化合物在抗腫瘤、抗病毒和抗艾滋病藥物中占有重要的地位,在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中,除金剛烷和干擾素不是核苷類(lèi)化合物外,核苷類(lèi)化合物占了相當(dāng)大的比例。核苷類(lèi)化合物是目前公認(rèn)最有抗病毒潛能的藥物。迄今,治療上述三種疾病的藥物雖已得到了廣泛研究,但這些藥物仍面臨一些問(wèn)題,如藥效低、副作用大、制作成本昂貴等。因此,研究理想的新藥物,仍然是藥物化學(xué)工作者亟待解決的重要任務(wù)之一。
　　 在眾多核苷類(lèi)化合物中,手性非環(huán)核

2、苷類(lèi)化合物有其獨(dú)特的作用,他們大多具有抗皰疹病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。鑒于此,我們?cè)O(shè)計(jì)并完成了手性氨基側(cè)鏈修飾的取代嘌呤類(lèi)及取代嘧啶類(lèi)手性非環(huán)核苷衍生物合成工作,并對(duì)所得衍生物進(jìn)行了進(jìn)一步延伸。
　　 我們首先對(duì)L-絲氨酸進(jìn)行保護(hù),經(jīng)過(guò)嘗試多種保護(hù)體系,發(fā)現(xiàn)如果用叔丁氧羰基或芐氧羰基作為氨基保護(hù)基時(shí),Mitsunobu反應(yīng)取代產(chǎn)物只占了很少一部分,消去產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)嘗試我們最終選定氨基用三苯甲基保護(hù),酯基用甲酯保護(hù)作為最佳保

3、護(hù)體系。
　　 接著,我們以合成的三苯甲基保護(hù)的L-絲氨酸甲酯為手性試劑,首先以嘌呤類(lèi)化合物對(duì)底物利用Mitsunobu反應(yīng)一步得到手性非環(huán)嘌呤類(lèi)核苷化合物,在此反應(yīng)中我們對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,篩選了最佳的反應(yīng)條件,并在不同的溶劑中對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了討論。避免了傳統(tǒng)烷基化反應(yīng)或Michael加成反應(yīng)中牽涉到強(qiáng)堿和高沸點(diǎn)溶劑的使用。
　　 我們將最佳反應(yīng)條件應(yīng)用于嘧啶類(lèi)化合物,發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)條件同樣適用于嘧啶類(lèi)化合物。同樣,我們對(duì)底

4、物在不同的溶劑中的反應(yīng)情況進(jìn)行了討論。此部分科研工作我們已經(jīng)完成,卓有成效。
　　 整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程操作簡(jiǎn)單,所用試劑毒性較小,產(chǎn)率較高,反應(yīng)時(shí)間短,后處理方便,污染小,儀器簡(jiǎn)單,是合成手性非環(huán)核苷化合物簡(jiǎn)便、有效的新方法。在這部分工作中,我們拿到了嘌呤類(lèi)和嘧啶類(lèi)化合物共12個(gè),這些化合物都是新化合物。他們的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定,核磁共振氫譜,碳譜和高分辨質(zhì)譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確,對(duì)個(gè)別化合物還經(jīng)過(guò)Noesy譜確定其構(gòu)型。此外,我們對(duì)所合成的