含氮基團取代查爾酮衍生物合成和抗腫瘤活性研究.pdf

1、背景：
　　盡管經(jīng)過幾十年持續(xù)不斷的努力，癌癥仍然是世界上造成死亡的主要原因。世衛(wèi)組織最近提出“擊退癌癥”倡議旨在通過有效的全球伙伴關系和合作與這一疾病作斗爭。據(jù)估計，到2030年，全世界將有超過1300萬人死于癌癥。過去一個世紀表明，癌癥可以通過手術、化療和放射療法進行有效治療。在這些治療手段中，對腫瘤的化療是不可或缺的治療策略。如今腫瘤的化療藥物種類繁多，但是由于選擇性差和藥物耐藥性引起的嚴重副作用極大地影響了這些抗腫瘤藥物的

2、臨床療效。因此，尋求更加理想的抗腫瘤藥物成為了全世界科學工作者正在積極探索研究的重大課題。查爾酮是一類分子中含有1,3-二苯基丙烯酮結(jié)構(gòu)的化合物。它們大量分布于甘草、紅花等多種藥用植物的根、葉和皮中。由于其分子結(jié)構(gòu)具有較大柔性，能與多種受體結(jié)合，呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗寄生蟲、抗病毒、抗炎、抗糖尿病等。查爾酮抗腫瘤作用機制比較復雜，可通過阻滯腫瘤細胞分裂而抑制腫瘤細胞增殖；同時使 p53蛋白表達增加，細胞周期素

3、A、B以及細胞周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）分子的表達減少，誘導腫瘤細胞凋亡。查爾酮亦可能通過作用于雙微小體2（MDM2），影響p21蛋白轉(zhuǎn)錄而達到抗腫瘤細胞增殖的作用。此外，查爾酮類化合物還能通過抑制蛋白酶的降解來發(fā)揮其抗腫瘤作用。
　　目的：
　　合成一系列含氮基團取代查爾酮衍生物，對其抗腫瘤活性進行評價，并對其抗腫瘤機制進行初步探索。
　　方法：
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4、midt反應合成硝基查爾酮和哌啶查爾酮；通過還原反應，將硝基查爾酮還原生成氨基查爾酮。⑵用不同濃度查爾酮衍生物分別作用于腫瘤細胞 HepG2、Hela和 A549，24h、48h后，用MTT法分別測定相應的IC50值，初步篩選出活性較好的化合物進行抗腫瘤機制的研究。⑶對篩選出的活性好的查爾酮衍生物，通過檢測藥物作用后腫瘤細胞周期的變化以及細胞凋亡、細胞內(nèi)活性氧(ROS)及Caspase-3水平的變化，對其抗腫瘤機制進行初步探索。

5、　　結(jié)果：
　　合成出16個查爾酮衍生物，結(jié)構(gòu)都經(jīng)IR、1H-NMR、MS分析確證。各個查爾酮衍生物對三種腫瘤細胞HepG2、Hela和A549都有較好的抑制活性。特別是化合物3a，不僅對腫瘤細胞顯示出較強的細胞毒性，而且顯示出對正常人肝細胞的低毒性。進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，化合物3a能使細胞周期阻滯于G2/M期，同時能促進細胞凋亡，升高細胞內(nèi)ROS水平，活化Caspase-3。
　　結(jié)論：
　　成的查爾酮衍生物具有抑制腫瘤