活性天然產(chǎn)物的合成、衍生物制備及抗腫瘤活性研究.pdf

1、雙聯(lián)芐(Bisbibenzyl)是苔蘚植物中特有的一類天然多酚類化合物,具有抗真菌、抗微生物、抗氧化、細(xì)胞毒、昆蟲(chóng)拒食、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和抗血小板凝集等廣泛而又顯著的生物學(xué)活性。近期研究表明,雙聯(lián)芐能夠作用于P-糖蛋白、微管蛋白、組織蛋白酶、環(huán)氧合酶、誘生型一氧化氮合酶和肝X受體等生物學(xué)靶點(diǎn)。迄今為止,已從苔蘚植物中發(fā)現(xiàn)100余種結(jié)構(gòu)類型新穎且活性優(yōu)良的雙聯(lián)芐類化合物,可作為新藥研究的良好先導(dǎo)化合物。以活性顯著的雙聯(lián)芐為目標(biāo)進(jìn)行全合成,并在

2、此基礎(chǔ)之上對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾對(duì)于發(fā)現(xiàn)和研制新型藥物具有重要意義。
　　 白藜蘆醇(Resveratrol)是一種廣泛分布于植物界中的非黃酮類多酚化合物,具有與雙聯(lián)芐相似的結(jié)構(gòu)單元。目前白藜蘆醇被認(rèn)為是一種天然的植物抗毒素,并表現(xiàn)出延緩衰老,保護(hù)心血管,抗腫瘤和化學(xué)預(yù)防等多種生物學(xué)活性。近十五年的研究表明,白藜蘆醇可作用于環(huán)氧化酶、脂肪氧化物酶、核因子-kB、醌還原酶、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶和芳香化酶等多種生物學(xué)靶點(diǎn),這種多靶點(diǎn)特性使得

3、白藜蘆醇具有廣泛的活性,但同時(shí)導(dǎo)致其很難作為一種高效、專一的藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)和研制,因此以白藜蘆醇為先導(dǎo)化合物,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、改造并制備衍生物,對(duì)發(fā)現(xiàn)高選擇性、高效能的藥物具有重要意義,這也是目前醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)研究的一個(gè)重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
　　 本文以具有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性的新型雙聯(lián)芐類化合物Dihydroptychantol A(DHA)為目標(biāo),對(duì)其進(jìn)行了全合成研究,并以DHA合成中間體為原料進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造,在雙聯(lián)芐體系中引入噻唑雜

4、環(huán)結(jié)構(gòu),共制備得到6個(gè)衍生物。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性測(cè)試結(jié)果表明部分衍生物對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥細(xì)胞株KB/VCR具有顯著的耐藥逆轉(zhuǎn)活性,逆轉(zhuǎn)倍數(shù)(RF)為10.58～13.81,較DHA(RF=3.25)有顯著提高。在此基礎(chǔ)上,本文對(duì)P-糖蛋白與DHA及其衍生物進(jìn)行了分子模擬研究,探討了雙聯(lián)芐類化合物在P-糖蛋白中的結(jié)合位點(diǎn)和兩者之間可能的作用方式,對(duì)基于P-糖蛋白的新型多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了有益的指導(dǎo)和幫助。
　　 本文以具有微

5、管蛋白抑制活性的雙聯(lián)芐類化合物地錢素C(Marchantin C)為目標(biāo),首次對(duì)其進(jìn)行了全合成研究,為其生物學(xué)和藥理學(xué)活性的深入研究提供了合成方法和物質(zhì)保障。另外,本文通過(guò)改變地錢素C上酚羥基的數(shù)目及苯環(huán)間的相互連接位置,設(shè)計(jì)并合成了24個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的地錢素C類似物。MTT法體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)測(cè)定了其中8個(gè)含酚羥基化合物對(duì)U2OS(成骨肉瘤細(xì)胞)和EYFP(熒光標(biāo)記微管蛋白的Hela細(xì)胞)的細(xì)胞毒活性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多數(shù)化合物的細(xì)胞毒活性優(yōu)于地錢

6、素C。其中,化合物36對(duì)U2OS和EYFP細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為12.46μM和12.41μM,化合物38的分別為16.62μM和11.71μM。細(xì)胞毒活性較地錢素C(IC50值分別為27.42μM和20.22μM)有明顯改善。
　　 本文最后以白藜蘆醇為先導(dǎo)化合物,以芳香化酶(aromatase)為靶點(diǎn),利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的手段設(shè)計(jì)并合成了70個(gè)含有不同種類取代基團(tuán)的反式芪類化合物。芳香化酶抑制活性實(shí)驗(yàn)表明,

7、化合物35、104和106對(duì)芳香化酶的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別0.15μM、0.06μM和0.04μM,較白藜蘆醇(IC50=80μM)有顯著提高。除芳香化酶外,還對(duì)醌還原酶2(QR2)、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)、核因子-kB(NF-kB)和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)等與化學(xué)預(yù)防相關(guān)的生物學(xué)靶點(diǎn)進(jìn)行了活性篩選,發(fā)現(xiàn)化合物35和47對(duì)醌還原酶2具有顯著的抑制作用,其IC50值分別為1.7μM和0.27μM,較白藜蘆醇(IC50=5.