雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物的合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、目的：目前隨著多種因素的影響，腫瘤的發(fā)病率逐年攀升，已是威脅人類生命健康的常見病、多發(fā)病?，F(xiàn)如今的抗腫瘤藥物在提高患者生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量方面取得了重大的突破性進(jìn)展，但是這些抗腫瘤藥物因選擇性差而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，同時(shí)耐藥性的產(chǎn)生等缺點(diǎn)極大地影響了抗腫瘤藥物的臨床療效。因此，尋求更加理想的抗腫瘤藥物，已經(jīng)成為全世界科學(xué)工作者正在積極探索研究的重大課題。
　　喹諾酮類藥物是以喹啉-4-酮-3-羧酸為結(jié)構(gòu)特征的抗感染藥，因抗菌氟喹

2、諾酮（FQ）的作用靶酶-拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)與哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的 TOPO在結(jié)構(gòu)和功能上的相似性，因此可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。近年來對(duì)喹諾酮類藥物進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾，獲得具有潛在抗腫瘤活性的候選化合物，但由于體內(nèi)毒性或生物利用度或穩(wěn)定性等生物學(xué)問題而未進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)。因此，尋找新的結(jié)構(gòu)修飾方法，獲得高效、低毒的先導(dǎo)化合物，是目前抗腫瘤氟喹諾酮藥物研究面臨的新挑戰(zhàn)。
　　方法：腫瘤發(fā)病機(jī)制雖然有多種，但 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（T

3、OPO）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，這兩種酶已成為目前抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)，許多作用于這兩種靶點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)有效地應(yīng)用于臨床腫瘤的化學(xué)治療。因此，基于機(jī)制或結(jié)構(gòu)的理性藥物設(shè)計(jì)方法，在現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，如何設(shè)計(jì)作用于TOPO或（和） PTK靶的先導(dǎo)化合物，對(duì)抗腫瘤藥物的創(chuàng)新發(fā)展具有重要的意義。
　　一方面，參考抗腫瘤PTK抑制劑—舒尼替尼是由吲哚酮和吡咯酰胺骨架構(gòu)筑的α,β-不飽和酮結(jié)

4、構(gòu)特征的“類查爾酮”分子；另一方面，基于以α,β-不飽和酮骨架為結(jié)構(gòu)特征查爾酮類化合物廣泛存在于藥用天然產(chǎn)物中，并具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。為此，本論文結(jié)合查爾酮及 FQ的結(jié)構(gòu)特征，利用藥效團(tuán)拼合和骨架遷越藥物分子構(gòu)建策略，巧妙地設(shè)計(jì)了新的雙氟喹諾酮“類查爾酮”衍生物。最后通過體外藥理活性篩選得出初步的構(gòu)-效關(guān)系，為抗腫瘤氟喹諾酮“類查爾酮”先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)提供新途徑和方法。
　　結(jié)果：1.目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成
　　首先把 F

5、Q轉(zhuǎn)化為氟喹諾酮醛和二氫氟喹諾酮，然后氟喹諾酮醛與二氫氟喹諾酮通過 Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)形成活化烯甲基連接鏈，得到雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物，產(chǎn)物經(jīng)過MS、1H NMR光譜數(shù)據(jù)表征。
　　2.體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
　　采用 MTT實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物對(duì)人胰腺癌 Panc、膀胱癌T24、胃癌 HGC823、前列腺癌 PU145、胃癌 HGC27、胰腺癌 Capan-1細(xì)胞的抗增殖活性。結(jié)果表明，所

6、得目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性都顯著強(qiáng)于所對(duì)應(yīng)的母體化合物的活性，在對(duì)胰腺癌Capan-1的抗增殖抑制活性中，化合物 E5、E6、F1、F4、F5、F6的IC50值在0.13~0.69μΜ之間。
　　結(jié)論:本文設(shè)計(jì)合成了24個(gè)雙氟喹諾酮類查爾酮衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過光譜數(shù)據(jù)得到了確證。體外抗腫瘤活性結(jié)果表明，目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性都顯著強(qiáng)于所對(duì)應(yīng)的母體化合物的活性。因此，氟喹諾酮醛與二氫氟喹諾酮通過活化烯甲基連接鏈，得到的新型雙氟喹諾酮類查