食管鱗癌驅動基因的識別與靶向藥物的預測.pdf

1、目的：
　　食管鱗癌是食管癌的主要病理類型之一，在亞洲國家相對高發(fā)，我國是世界上食管鱗癌最主要高發(fā)國。食管鱗癌發(fā)病往往難以察覺，來醫(yī)院就診的食管鱗癌患者大多數(shù)為中晚期，已失去最佳治療時機，而且其靶向治療藥物尚未見成功研究報道。毫無疑問，在基因層面深入開展食管鱗癌分子機制研究，將十分有助于食管鱗癌靶向治療藥物研發(fā)?；诖?，本文通過整合分析總共12批食管鱗癌二代測序與表達譜數(shù)據(jù)，使用多步過濾篩選方式，尋找食管鱗癌驅動基因，并進一步對食

2、管鱗癌發(fā)生發(fā)展機制進行詮釋，同時預測其靶向治療藥物。
　　方法：
　　通過使用一種綜合性方法識別食管鱗癌驅動基因，重點考慮基因的突變位置，突變類型，突變數(shù)量與突變比例，設置判別標準；其次，利用GO與KEGG數(shù)據(jù)庫對驅動基因進行功能富集與通路的注釋；再次，使用隨機生存森林與排列組合的方法挑選驅動基因，并選取收益最高的7個驅動基因構建預測食管鱗癌患者預后分子標簽組合；最后，利用表達譜與RNA-seq數(shù)據(jù)獲得驅動基因的表達量，放入

3、cennectivity map與LINCS等藥物重利用數(shù)據(jù)庫，預測食管鱗癌靶向治療藥物。
　　結果：
　?、殴沧R別出156個食管鱗癌驅動基因，包括CLSTN2，KDM6A，EP300， TP53，NOTCH1，NOTCH2，NOTCH3，MLL1，MLL2等。⑵利用GO與KEGG數(shù)據(jù)庫注釋，確定了食管鱗癌驅動基因發(fā)揮作用的生物學功能通路。⑶篩選出一組食管鱗癌驅動基因，包含APOB、PTCH1、NOTCH1、EP300、NB

4、EAL2、ZNF750和TRPM3，構建一食管鱗癌患者預后預警分子標簽組合，預測食管鱗癌患者生存期。⑷利用食管鱗癌的表達譜與RNA-seq數(shù)據(jù)，獲取上述食管鱗癌驅動基因的表達情況，同時結合其在基因組層面上的特征性改變，對這些食管鱗癌驅動基因的分子作用機制進行深入解析。⑸預測得到了靶向食管鱗癌驅動基因的藥物，包括二甲基亞砜、兩性霉素B、氯丙嗪和醋氨心安等。
　　結論：
　　成功獲得了食管鱗癌驅動基因。在此基礎上，進一步解析了主