結(jié)腸靶向10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體大孔樹脂載體的構(gòu)建及評價.pdf

1、10-羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecine，HCPT)是我國特有的珙垌科喬木喜樹種子中分離提取的一種純天然生物堿。本研究旨在提高HCPT的生物利用度，并且達到藥物可在結(jié)腸緩釋靶向釋放，把HCPT制備成脂質(zhì)體，使內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)嵌人雙層磷脂膜中，可避免其開環(huán)，保持了它的生物活性，并且提高了藥物在體內(nèi)的溶解性。但脂質(zhì)體穩(wěn)定性不好，在胃腸道中容易破壞，難以達到結(jié)直腸緩釋靶向釋放的效果。本研究在HCPT脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，將含藥脂質(zhì)

2、體載至大孔樹脂D101上，可將脂質(zhì)體固體化，然后通過結(jié)直腸靶向材料進行包衣，達到更精準的靶向效果。它結(jié)合脂質(zhì)體、大孔樹脂載藥固體化和包衣的優(yōu)點，將含藥脂質(zhì)體傳遞到目標部位后，脂質(zhì)體緩慢釋放出來，通過脂質(zhì)體與目標部位細胞膜的融合，將藥物傳遞到目標部位，從而達到緩釋靶向治療的目的。本課題主要工作包括以下內(nèi)容：
　　1.文獻研究。對10-羥基喜樹堿的研究進展、結(jié)腸靶向材料和結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進展等進行了綜述。
　　2.采用薄膜

3、-超聲分散法制備HCPT脂質(zhì)體。以其包封率為考察指標。通過單因素考察，篩選出影響脂質(zhì)體包封率的三個主要因素：藥脂比、磷脂膽固醇比和磷脂濃度。通過正交實驗篩選出制備含藥脂質(zhì)體的優(yōu)化處方，采用Sephadex G-50凝膠色譜-HPLC測定脂質(zhì)體的包封率，用pH3.5醋酸緩沖溶液洗脫脂質(zhì)體后，進樣分析，根據(jù)其包封率的計算方法測定HCPT的包封率，使包封率達到80％以上。
　　3．HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂載藥。以載有HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂

4、釋放后大孔樹脂D101中含藥脂質(zhì)體的殘留量為考察指標，用大孔樹脂D101作為載體，將HCPT通過吸附和漸干式載至大孔樹脂D101上，達到脂質(zhì)體固體化和進一步緩釋的目的。通過單因素考察，篩選出影響其釋放的主要因素：吐溫-80用量，甘露醇用量，吐溫-80的加入方式。再通過正交實驗篩選出優(yōu)化處方，Sephadex G-50凝膠色譜-HPLC測定脂質(zhì)體的包封率和殘留量，根據(jù)包封率殘留量的計算方法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。
　　4．HCPT脂質(zhì)體大

5、孔樹脂的包衣。以釋放率為考察指標，運用乳化溶劑揮發(fā)法，進行制備工藝和處方因素的單因素考察，通過正交法優(yōu)化處方因素。在制備工藝中，篩選出三個主要影響因素：固化溫度、固化時間和攪拌速度。在處方因素考察中，篩選出三個主要影響因素：包衣材料與含藥D101的比例、增塑劑DEP用量，致孔劑PEG400用量。
　　5．包衣的HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂的評價。主要包括其XRD、DSC的分析；HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂的體外釋放實驗及釋放模型建立。體外實驗

6、是分別在人工胃液（pH＝1.0）、人工小腸液（pH=6.8）和人工結(jié)腸液（pH=7.8）中進行，依次在人工胃液中2h（1～2h），人工小腸液3h（2～5h），人工結(jié)腸液7h（5～12h）時取樣檢測，根據(jù)檢測結(jié)果和公式，制作釋放曲線和建立模型。使得包衣HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂在人工結(jié)腸液中，體外釋放率達到90%以上，達到相關(guān)要求。
　　6．體內(nèi)釋放實驗。大鼠12只，隨機分成三組，分別為：含游離藥物的D101、未包衣的含藥脂質(zhì)體大孔樹脂

7、及包衣的含藥脂質(zhì)體大孔樹脂。各組大鼠口服樣品后，定時取樣，用高效液相測定藥物在胃、小腸和大腸的釋放量，考察藥物在各組織中的分布，使得包衣組中，大鼠的胃和小腸幾乎不釋藥，進入結(jié)腸后開始釋放藥物，以達到結(jié)腸靶向的效果。
　　本課題以前期藥效學評價為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代制劑技術(shù)實現(xiàn)10-羥基喜樹堿脂質(zhì)大孔樹脂載藥，工藝簡便、可行性好。對該制劑體外釋放和體內(nèi)釋藥行為進行研究，系統(tǒng)評價了制劑的結(jié)腸靶向釋藥特性。本研究工作對探討新型結(jié)腸給藥系統(tǒng)提供