基于多模態(tài)功能磁共振的重復經顱磁刺激促進腦卒中運動功能恢復的作用機制研究.pdf

1、第一部分:腦卒中后運動皮層功能重組與運動障礙程度的相關性研究
　　目的:本研究利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)結合經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)的多模態(tài)評估方法，觀察早期缺血性卒中患者皮層功能重組與運動功能障礙程度的相互關系，探索缺血性腦卒中后運動功能損傷的神經機制。
　　方法:研究納入25例早

2、期缺血性卒中伴有上肢運動功能障礙的患者（發(fā)病時間1-15天）。利用一般線性回歸模型(General-linear-model，GLM)和動態(tài)因果模型（dynamic causal model，DCM）處理運動任務的fMRI數據，評估任務相關的腦激活及皮層運動網絡有效連接性;利用TMS檢測運動誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)的靜息閾值(Resting motor threshold，RMT)評估大腦運動皮層

3、興奮性。運動功能的評估采用上肢FMA(Fugl-Meyer Assessment)評分。采用Pearson檢驗對fMRI評估（腦激活值、有效連接參數）與RMT、FMA評分分別進行相關性分析。
　　結果:TMS和fMRI結果顯示，患側半球初級皮層運動區(qū)(M1)皮層興奮性和fMRI激活強度與運動功能有顯著相關性（r=-0.789，p＜0.001;r=0.543，p=0.009）;患側半球感覺皮層區(qū)fMRI激活與患側M1皮層興奮性有顯著

4、相關性(r=0.743，p＜0.001);DCM分析顯示，健手和患手分別運動時，雙側半球M1間均存在相互抑制性連接作用，與健手運動時相比，患手運動下健側M1對患側M1的抑制性作用較強;相關性分析結果顯示，患手和健手分別運動時，健側M1對患側M1的抑制性連接作用均與運動障礙程度呈顯著負相關(r=-0.461，p=0.047; r=-0.486，p=0.022);患手運動時，患側PMC對患側M1的促進性連接增加與患側M1運動皮層興奮性顯著相

5、關(r=-0.457，p=0.043)，健手運動時，健側M1對患側M1抑制性作用降低(r=0.542，p=0.020)，或患側M1對健側M1抑制性連接作用增加(r=-0.472，p=0.036)，與患側M1的皮層興奮性顯著相關。
　　結論:腦卒中早期患側半球M1的功能障礙及皮層運動網絡有效連接的異常可能是患者運動功能障礙潛在的神經機制。在腦卒中早期階段，調節(jié)患側半球運動皮層興奮性及恢復雙側半球相互競爭抑制的平衡，可作為促進患者運動

6、恢復的作用靶點及干預目標。本研究為腦卒中早期神經康復治療提供了重要的神經生理學依據。
　　第二部分:基于多模態(tài)功能磁共振成像對腦卒中運動功能恢復的預測及恢復機制的研究
　　目的:準確預測腦卒中患者的運動功能預后，對于指導腦卒中早期個體化神經康復治療至關重要。本研究基于多模態(tài)功能磁共振成像聯合TMS的神經電生理技術，探尋腦卒中患者運動功能預后的理想的預測評估方法，其次，通過對患者的長期縱向的多模態(tài)評估隨訪，探索腦卒中后運動功能

7、恢復的神經機制。
　　方法:研究納入34例缺血性卒中伴有上肢運動功能障礙的患者（發(fā)病時間1-16天），所有患者均在兩個時間點（基線及發(fā)病3個月時）接受多模態(tài)評估，包括臨床（年齡，運動障礙程度）、神經電生理（TMS/MEP檢測）與影像學（彌散張量成像DTI、任務態(tài)BOLD-fMRI）檢測。fMRI掃描的任務設計采用偏癱手被動的對指運動。運動功能預后的評定選擇發(fā)病3個月后上肢FMA評分(FMA3m)。采用雙變量相關分析基線指標與FMA

8、3m的相關性，逐步多元線性回歸分析對FMA3m進行預測并選擇最優(yōu)回歸模型。
　　結果:在雙變量相關分析中，運動功能預后良好與以下基線評估指標顯著相關:(1)發(fā)病時的運動障礙程度(FMA)越小(r=0.814，p＜0.001)，(2)皮質脊髓束損傷程度（各向異性值）越小（r=0.394，p=0.021），(3) TMS可誘發(fā)出MEP波幅(r=0.626，p＜0.001)，(4)運動任務相關的fMRI腦激活強度越高(p＜0.05)。在

9、多元線性回歸分析中，與臨床和電生理指標的預測模型相比，增加神經影像學評估后可改善模型預測能力，fMRI運動皮層激活的預測能力優(yōu)于DTI檢測的皮質脊髓束結構損傷。年齡（β=-0.298，p=0.003）、急性期運動障礙程度(β=0.719，p＜0.001)及輔助運動區(qū)(SMA) fMRI激活（β=-0.249，p=0.025）是腦卒中運動功能預后的獨立預測因素，組成了預測運動功能預后的最優(yōu)模型，可解釋運動功能預后73.6％的變異性。長期隨

10、訪結果顯示，腦卒中后運動功能的恢復與腦功能和皮質脊髓束結構的動態(tài)改變呈顯著相關性。
　　結論:利用fMRI結合臨床指標（年齡、運動功能測定）可以對腦卒中運動功能預后進行良好的預測。腦卒中早期任務態(tài)fMRI對運動皮層功能的評估，可作為對運動功能預后具有獨立預測價值的神經影像學標志。腦卒中運動功能恢復伴隨著動態(tài)的腦結構和功能重塑。
　　第三部分:基于任務態(tài)功能磁共振成像的重復經顱磁刺激(rTMS)促進腦卒中運動功能恢復的作用機制

11、研究
　　目的:利用任務態(tài)fMRI技術，觀察缺血性卒中患者經高頻與低頻rTMS治療后局部運動皮層活動變化以及與運動功能恢復的相關性，探索卒中早期rTMS治療促進運動皮層功能重組的中樞機制。
　　方法:本研究招募90例于2015年1月至2016年12月在南京總醫(yī)院神經內科住院的首次缺血性卒中并伴有上肢運動功能障礙的患者，其中60例接受隨機化分組，分為高頻組（10Hz rTMS作用于患側半球M1）、低頻組(1Hz rTMS作用于

12、健側M1)與對照組（1Hz rTMS作用于健側M1的假刺激），連續(xù)治療5天，所有患者住院期間均接受常規(guī)內科治療及相同的運動康復治療。患者在rTMS治療前后的24小時內，和卒中發(fā)病3個月進行臨床功能評分、神經電生理(TMS/MEP)及運動任務態(tài)fMRI檢查。fMRI掃描的任務設計采用偏癱手被動的對指運動。主要終點指標為患側上肢FMA評分，卒中嚴重程度及日常生活能力分別采用NIHSS、Barthel Index評定。
　　結果:臨床運

13、動功能評估結果顯示，與對照組相比，rTMS組治療后及3個月隨訪時，高頻與低頻組的FMA均顯著提高;神經電生理結果顯示，與對照組相比，rTMS組治療后患側皮層興奮性均顯著提高，其中低頻組治療后的健側皮層興奮性顯著降低;fMRI結果顯示，在rTMS治療前后，三組患者偏癱手運動的fMRI激活有顯著性交互作用的腦區(qū)是雙側M1與SMA(p＜0.01)。針對fMRI結果，提取ROI內激活值進行組間比較，結果顯示，與對照組相比，高頻組的患側M1及SM

14、A區(qū)激活強度顯著增加，低頻組在健側M1區(qū)激活顯著降低;高頻組與低頻組相比，治療后患側M1、健側M1及SMA激活均顯著增加(p＜0.05)。所有患者治療后患側M1區(qū)的激活強度與治療后的運動評分（r=0.313，p=0.043）及3個月隨訪時運動功能(r=0.447，p=0.017)呈顯著正相關。在卒中發(fā)病3個月時，三組神經電生理及腦激活模式差異亦無統(tǒng)計學意義。
　　結論:急性期和亞急性期缺血性卒中患者予高頻或低頻rTMS治療，通過調

15、節(jié)腦局部運動區(qū)神經活動，誘發(fā)運動皮層功能重組，促進腦卒中運動功能恢復。此外，腦卒中早期的患側M1區(qū)fMRI激活強度對于運動功能預后具有預測價值。本研究利用運動任務fMRI聯合TMS評估，為卒中早期rTMS促進運動功能恢復的作用機制提供了客觀的腦重塑依據。
　　第四部分:基于靜息態(tài)功能磁共振的rTMS對腦卒中皮層運動網絡功能連接影響的研究
　　目的:利用靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）技術，觀察缺血性卒中患者經高頻與低頻rT

16、MS治療后皮層運動功能網絡連接的變化，以及與運動功能恢復的相關性，探討rTMS治療促進腦運動網絡功能重組的神經機制。
　　方法:本研究招募90例于2015年1月至2016年12月在南京總醫(yī)院神經內科住院的首次缺血性卒中并伴有上肢運動功能障礙的患者，其中60例接受隨機化分組，分為高頻組（10Hz rTMS作用于患側半球M1）、低頻組(1Hz rTMS作用于健側M1)與對照組（1Hz rTMS作用于健側M1的假刺激），連續(xù)治療5天，所

17、有患者住院期間均接受常規(guī)內科治療及相同的運動康復治療。所有患者住院期間均接受常規(guī)內科治療及相同的運動康復治療?；颊咴趓TMS治療前后的24小時內，和卒中發(fā)病3個月進行臨床功能評分、神經電生理(TMS/MEP)及rs-fMRI檢查。采用基于種子感興趣區(qū)的功能連接(FC)分析方法，提取以下運動相關功能區(qū)作為種子點:雙側M1、雙側SMA、雙側背側前運動皮層(PMd)及雙側腹側前運動皮層(PMv)，分別計算各種子點之間的功能連接系數，比較治療前

18、、治療后及3個月隨訪時三組患者運動網絡功能連接變化的差異，以及與運動功能改善的相關性。
　　結果:臨床運動功能評估結果顯示，與對照組相比，rTMS組治療后及3個月隨訪時，高頻與低頻組的FMA均顯著提高。FC分析結果顯示，與對照組相比，rTMS治療后，高頻組顯著增加的FC有患側M1-健側M1(p=0.007)，患側PMv-健側M1(p=0.023)，患側SMA-患側PMv(p=0.034)，治療后患側M1與健側M1、患側SMA的FC

19、增加值與運動功能改善呈顯著正相關(r=0.623，p=0.013; r=0.543，p=0.036);與對照組相比，rTMS治療后低頻組顯著增加的FC是健側M1-患側SMA，治療后健側M1-患側SMA的FC的增加量與運動功能改善呈顯著正相關(r=0.559，p=0.020)。在卒中發(fā)病3個月時，低頻組的健側M1-健側SMA、健側M1-患側SMA的FC顯著降低(p＜0.05)，提示了卒中早期的低頻治療對運動皮層功能連接可能具有長效作用。<