基于多模態(tài)功能磁共振的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激促進(jìn)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的作用機(jī)制研究.pdf

1、第一部分:腦卒中后運(yùn)動(dòng)皮層功能重組與運(yùn)動(dòng)障礙程度的相關(guān)性研究
　　目的:本研究利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)結(jié)合經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)的多模態(tài)評(píng)估方法，觀察早期缺血性卒中患者皮層功能重組與運(yùn)動(dòng)功能障礙程度的相互關(guān)系，探索缺血性腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能損傷的神經(jīng)機(jī)制。
　　方法:研究納入25例早

2、期缺血性卒中伴有上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者（發(fā)病時(shí)間1-15天）。利用一般線性回歸模型(General-linear-model，GLM)和動(dòng)態(tài)因果模型（dynamic causal model，DCM）處理運(yùn)動(dòng)任務(wù)的fMRI數(shù)據(jù)，評(píng)估任務(wù)相關(guān)的腦激活及皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)有效連接性;利用TMS檢測(cè)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)的靜息閾值(Resting motor threshold，RMT)評(píng)估大腦運(yùn)動(dòng)皮層

3、興奮性。運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估采用上肢FMA(Fugl-Meyer Assessment)評(píng)分。采用Pearson檢驗(yàn)對(duì)fMRI評(píng)估（腦激活值、有效連接參數(shù)）與RMT、FMA評(píng)分分別進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　結(jié)果:TMS和fMRI結(jié)果顯示，患側(cè)半球初級(jí)皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)(M1)皮層興奮性和fMRI激活強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)功能有顯著相關(guān)性（r=-0.789，p＜0.001;r=0.543，p=0.009）;患側(cè)半球感覺皮層區(qū)fMRI激活與患側(cè)M1皮層興奮性有顯著

4、相關(guān)性(r=0.743，p＜0.001);DCM分析顯示，健手和患手分別運(yùn)動(dòng)時(shí)，雙側(cè)半球M1間均存在相互抑制性連接作用，與健手運(yùn)動(dòng)時(shí)相比，患手運(yùn)動(dòng)下健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1的抑制性作用較強(qiáng);相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患手和健手分別運(yùn)動(dòng)時(shí)，健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1的抑制性連接作用均與運(yùn)動(dòng)障礙程度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.461，p=0.047; r=-0.486，p=0.022);患手運(yùn)動(dòng)時(shí)，患側(cè)PMC對(duì)患側(cè)M1的促進(jìn)性連接增加與患側(cè)M1運(yùn)動(dòng)皮層興奮性顯著相

5、關(guān)(r=-0.457，p=0.043)，健手運(yùn)動(dòng)時(shí)，健側(cè)M1對(duì)患側(cè)M1抑制性作用降低(r=0.542，p=0.020)，或患側(cè)M1對(duì)健側(cè)M1抑制性連接作用增加(r=-0.472，p=0.036)，與患側(cè)M1的皮層興奮性顯著相關(guān)。
　　結(jié)論:腦卒中早期患側(cè)半球M1的功能障礙及皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)有效連接的異常可能是患者運(yùn)動(dòng)功能障礙潛在的神經(jīng)機(jī)制。在腦卒中早期階段，調(diào)節(jié)患側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮層興奮性及恢復(fù)雙側(cè)半球相互競爭抑制的平衡，可作為促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)

6、恢復(fù)的作用靶點(diǎn)及干預(yù)目標(biāo)。本研究為腦卒中早期神經(jīng)康復(fù)治療提供了重要的神經(jīng)生理學(xué)依據(jù)。
　　第二部分:基于多模態(tài)功能磁共振成像對(duì)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)及恢復(fù)機(jī)制的研究
　　目的:準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后，對(duì)于指導(dǎo)腦卒中早期個(gè)體化神經(jīng)康復(fù)治療至關(guān)重要。本研究基于多模態(tài)功能磁共振成像聯(lián)合TMS的神經(jīng)電生理技術(shù)，探尋腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后的理想的預(yù)測(cè)評(píng)估方法，其次，通過對(duì)患者的長期縱向的多模態(tài)評(píng)估隨訪，探索腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能

7、恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制。
　　方法:研究納入34例缺血性卒中伴有上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者（發(fā)病時(shí)間1-16天），所有患者均在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)（基線及發(fā)病3個(gè)月時(shí)）接受多模態(tài)評(píng)估，包括臨床（年齡，運(yùn)動(dòng)障礙程度）、神經(jīng)電生理（TMS/MEP檢測(cè)）與影像學(xué)（彌散張量成像DTI、任務(wù)態(tài)BOLD-fMRI）檢測(cè)。fMRI掃描的任務(wù)設(shè)計(jì)采用偏癱手被動(dòng)的對(duì)指運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后的評(píng)定選擇發(fā)病3個(gè)月后上肢FMA評(píng)分(FMA3m)。采用雙變量相關(guān)分析基線指標(biāo)與FMA

8、3m的相關(guān)性，逐步多元線性回歸分析對(duì)FMA3m進(jìn)行預(yù)測(cè)并選擇最優(yōu)回歸模型。
　　結(jié)果:在雙變量相關(guān)分析中，運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后良好與以下基線評(píng)估指標(biāo)顯著相關(guān):(1)發(fā)病時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙程度(FMA)越小(r=0.814，p＜0.001)，(2)皮質(zhì)脊髓束損傷程度（各向異性值）越?。╮=0.394，p=0.021），(3) TMS可誘發(fā)出MEP波幅(r=0.626，p＜0.001)，(4)運(yùn)動(dòng)任務(wù)相關(guān)的fMRI腦激活強(qiáng)度越高(p＜0.05)。在

9、多元線性回歸分析中，與臨床和電生理指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型相比，增加神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估后可改善模型預(yù)測(cè)能力，fMRI運(yùn)動(dòng)皮層激活的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于DTI檢測(cè)的皮質(zhì)脊髓束結(jié)構(gòu)損傷。年齡（β=-0.298，p=0.003）、急性期運(yùn)動(dòng)障礙程度(β=0.719，p＜0.001)及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(SMA) fMRI激活（β=-0.249，p=0.025）是腦卒中運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，組成了預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后的最優(yōu)模型，可解釋運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后73.6％的變異性。長期隨

10、訪結(jié)果顯示，腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)與腦功能和皮質(zhì)脊髓束結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)改變呈顯著相關(guān)性。
　　結(jié)論:利用fMRI結(jié)合臨床指標(biāo)（年齡、運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定）可以對(duì)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后進(jìn)行良好的預(yù)測(cè)。腦卒中早期任務(wù)態(tài)fMRI對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層功能的評(píng)估，可作為對(duì)運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志。腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)伴隨著動(dòng)態(tài)的腦結(jié)構(gòu)和功能重塑。
　　第三部分:基于任務(wù)態(tài)功能磁共振成像的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)促進(jìn)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的作用機(jī)制

11、研究
　　目的:利用任務(wù)態(tài)fMRI技術(shù)，觀察缺血性卒中患者經(jīng)高頻與低頻rTMS治療后局部運(yùn)動(dòng)皮層活動(dòng)變化以及與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的相關(guān)性，探索卒中早期rTMS治療促進(jìn)運(yùn)動(dòng)皮層功能重組的中樞機(jī)制。
　　方法:本研究招募90例于2015年1月至2016年12月在南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次缺血性卒中并伴有上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者，其中60例接受隨機(jī)化分組，分為高頻組（10Hz rTMS作用于患側(cè)半球M1）、低頻組(1Hz rTMS作用于

12、健側(cè)M1)與對(duì)照組（1Hz rTMS作用于健側(cè)M1的假刺激），連續(xù)治療5天，所有患者住院期間均接受常規(guī)內(nèi)科治療及相同的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療?；颊咴趓TMS治療前后的24小時(shí)內(nèi)，和卒中發(fā)病3個(gè)月進(jìn)行臨床功能評(píng)分、神經(jīng)電生理(TMS/MEP)及運(yùn)動(dòng)任務(wù)態(tài)fMRI檢查。fMRI掃描的任務(wù)設(shè)計(jì)采用偏癱手被動(dòng)的對(duì)指運(yùn)動(dòng)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為患側(cè)上肢FMA評(píng)分，卒中嚴(yán)重程度及日常生活能力分別采用NIHSS、Barthel Index評(píng)定。
　　結(jié)果:臨床運(yùn)

13、動(dòng)功能評(píng)估結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，rTMS組治療后及3個(gè)月隨訪時(shí)，高頻與低頻組的FMA均顯著提高;神經(jīng)電生理結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，rTMS組治療后患側(cè)皮層興奮性均顯著提高，其中低頻組治療后的健側(cè)皮層興奮性顯著降低;fMRI結(jié)果顯示，在rTMS治療前后，三組患者偏癱手運(yùn)動(dòng)的fMRI激活有顯著性交互作用的腦區(qū)是雙側(cè)M1與SMA(p＜0.01)。針對(duì)fMRI結(jié)果，提取ROI內(nèi)激活值進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，高頻組的患側(cè)M1及SM

14、A區(qū)激活強(qiáng)度顯著增加，低頻組在健側(cè)M1區(qū)激活顯著降低;高頻組與低頻組相比，治療后患側(cè)M1、健側(cè)M1及SMA激活均顯著增加(p＜0.05)。所有患者治療后患側(cè)M1區(qū)的激活強(qiáng)度與治療后的運(yùn)動(dòng)評(píng)分（r=0.313，p=0.043）及3個(gè)月隨訪時(shí)運(yùn)動(dòng)功能(r=0.447，p=0.017)呈顯著正相關(guān)。在卒中發(fā)病3個(gè)月時(shí)，三組神經(jīng)電生理及腦激活模式差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:急性期和亞急性期缺血性卒中患者予高頻或低頻rTMS治療，通過調(diào)

15、節(jié)腦局部運(yùn)動(dòng)區(qū)神經(jīng)活動(dòng)，誘發(fā)運(yùn)動(dòng)皮層功能重組，促進(jìn)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。此外，腦卒中早期的患側(cè)M1區(qū)fMRI激活強(qiáng)度對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究利用運(yùn)動(dòng)任務(wù)fMRI聯(lián)合TMS評(píng)估，為卒中早期rTMS促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的作用機(jī)制提供了客觀的腦重塑依據(jù)。
　　第四部分:基于靜息態(tài)功能磁共振的rTMS對(duì)腦卒中皮層運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)功能連接影響的研究
　　目的:利用靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）技術(shù)，觀察缺血性卒中患者經(jīng)高頻與低頻rT

16、MS治療后皮層運(yùn)動(dòng)功能網(wǎng)絡(luò)連接的變化，以及與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的相關(guān)性，探討rTMS治療促進(jìn)腦運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)功能重組的神經(jīng)機(jī)制。
　　方法:本研究招募90例于2015年1月至2016年12月在南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次缺血性卒中并伴有上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者，其中60例接受隨機(jī)化分組，分為高頻組（10Hz rTMS作用于患側(cè)半球M1）、低頻組(1Hz rTMS作用于健側(cè)M1)與對(duì)照組（1Hz rTMS作用于健側(cè)M1的假刺激），連續(xù)治療5天，所

17、有患者住院期間均接受常規(guī)內(nèi)科治療及相同的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療。所有患者住院期間均接受常規(guī)內(nèi)科治療及相同的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療?；颊咴趓TMS治療前后的24小時(shí)內(nèi)，和卒中發(fā)病3個(gè)月進(jìn)行臨床功能評(píng)分、神經(jīng)電生理(TMS/MEP)及rs-fMRI檢查。采用基于種子感興趣區(qū)的功能連接(FC)分析方法，提取以下運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能區(qū)作為種子點(diǎn):雙側(cè)M1、雙側(cè)SMA、雙側(cè)背側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層(PMd)及雙側(cè)腹側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層(PMv)，分別計(jì)算各種子點(diǎn)之間的功能連接系數(shù)，比較治療前

18、、治療后及3個(gè)月隨訪時(shí)三組患者運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)功能連接變化的差異，以及與運(yùn)動(dòng)功能改善的相關(guān)性。
　　結(jié)果:臨床運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，rTMS組治療后及3個(gè)月隨訪時(shí)，高頻與低頻組的FMA均顯著提高。FC分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，rTMS治療后，高頻組顯著增加的FC有患側(cè)M1-健側(cè)M1(p=0.007)，患側(cè)PMv-健側(cè)M1(p=0.023)，患側(cè)SMA-患側(cè)PMv(p=0.034)，治療后患側(cè)M1與健側(cè)M1、患側(cè)SMA的FC

19、增加值與運(yùn)動(dòng)功能改善呈顯著正相關(guān)(r=0.623，p=0.013; r=0.543，p=0.036);與對(duì)照組相比，rTMS治療后低頻組顯著增加的FC是健側(cè)M1-患側(cè)SMA，治療后健側(cè)M1-患側(cè)SMA的FC的增加量與運(yùn)動(dòng)功能改善呈顯著正相關(guān)(r=0.559，p=0.020)。在卒中發(fā)病3個(gè)月時(shí)，低頻組的健側(cè)M1-健側(cè)SMA、健側(cè)M1-患側(cè)SMA的FC顯著降低(p＜0.05)，提示了卒中早期的低頻治療對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層功能連接可能具有長效作用。<