抑制膠質(zhì)瘤EFEMP1聯(lián)合STAT-3低表達(dá)的樹突狀細(xì)胞治療大鼠膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤也稱為膠質(zhì)瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的神經(jīng)上皮性腫瘤，腫瘤多起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞，包括神經(jīng)膠質(zhì)、室管膜、脈絡(luò)叢上皮及神經(jīng)元。對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療方式也不是一成不變的，需要綜合考慮腫瘤的起源部位、腫瘤體積大小及腫瘤性質(zhì)等因素，才能選擇并制定出最佳的治療方案。研究證明，促使膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長、增殖的主要原因是膠質(zhì)瘤細(xì)胞本身具有低免疫原性特點(diǎn)，這也是膠質(zhì)瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體免疫細(xì)胞的監(jiān)視及殺傷的主要原因;其次，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有分泌免疫抑制因子

2、的能力，這些免疫抑制因子可降低免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷效應(yīng)。因此，如何提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞的免疫原性，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞對膠質(zhì)瘤抗原的識別，降低其發(fā)生“免疫逃逸”現(xiàn)象的幾率;如何阻止膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子，提高免疫細(xì)胞對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷效率，這些都是膠質(zhì)瘤免疫治療的研究重點(diǎn)。
　　EFEMP1，即fibulin-3蛋白，其主要分布在細(xì)胞表面及細(xì)胞之間，主要功能是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞與組織之間的生理活動(dòng)，穩(wěn)固細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)完整。大量研究證明:EFE

3、MP1參與并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長及運(yùn)動(dòng)，在膠質(zhì)瘤與EFEMP1的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，通過對膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)Notch信號通路和細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶的控制，EFEMP1可以間接的控制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長、增殖及向周圍組織侵襲的能力。因此提出了:可否通過抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞EFEMP1的表達(dá)，從根本上降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的活力，降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞對周圍正常腦組織侵襲的實(shí)驗(yàn)設(shè)想，本課題也以此作為實(shí)驗(yàn)研究展開的關(guān)鍵切入點(diǎn)。樹突狀細(xì)胞(DCs)具有提呈膠質(zhì)瘤抗原并輔助CTL

4、殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的重要功能。研究發(fā)現(xiàn):STAT蛋白家族成員中的STAT-3與樹突狀細(xì)胞的分化成熟關(guān)系密切。STAT-3活化水平的增加，可以抑制樹突狀細(xì)胞的分化成熟。抑制樹突狀細(xì)胞的STAT-3活性后，可解除IL-10、TGF、VEGF等因子對樹突狀細(xì)胞的免疫抑制;并能夠提高樹突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的水平。
　　本課題擬將抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞EFEMP1表達(dá)與降低樹突狀細(xì)胞STAT-3表達(dá)，兩種治療策略相結(jié)合。建立由EFEMP1低表達(dá)的膠質(zhì)瘤