血清AngⅡ、KLK1水平及ACE和KLK1基因多態(tài)性與急性心肌梗死的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景
　　急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)是冠心病中最嚴(yán)重的類型之一。臨床發(fā)現(xiàn)AMI患者血清血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)升高。盡管大量研究表明激肽釋放酶1(The human tissue kallikrein1，KLK1)為心血管疾病發(fā)生的保護(hù)性因素，近年來研究發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊中KLK1表達(dá)也增加?；?qū)W研究發(fā)現(xiàn)血清中AngⅡ水平受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(

2、Angiotensinogen enzyme，ACE)及糜蛋白酶等的調(diào)控，他們催化無活性的血管緊張素Ⅰ(AngiotensinⅠ，AngⅠ)轉(zhuǎn)化為具有血管活性的AngⅡ，發(fā)揮生物學(xué)作用。KLK1是絲氨酸蛋白家族中唯一生成緩激肽的關(guān)鍵酶。多數(shù)研究表明，AMI的發(fā)生與ACE基因的多態(tài)性有關(guān)，具有ACEDD基因型發(fā)生冠心病或AM1的危險(xiǎn)性明顯增加。另外，也有meta分析顯示ACE DD基因型增加冠脈內(nèi)支架再狹窄(OR=2.18，95％CI:1

3、.08-4.40)。血清中KLK1為KLK1基因的表達(dá)產(chǎn)物，它同樣存在多態(tài)性，我們前期研究發(fā)現(xiàn)KLK1 GG基因型的個(gè)體較AA基因型冠狀動(dòng)脈狹窄(coronary artery stenosis，CAS)發(fā)生率高。ACE和KLK1基因及表達(dá)在維持機(jī)體心血管正常功能方面起著關(guān)鍵作用。AMI是多基因疾病，單獨(dú)的基因作用呵能相對(duì)較微弱。本研究以冠脈造影發(fā)現(xiàn)CAS誘發(fā)的AMI患者與冠脈造影確定無狹窄的個(gè)體為研究對(duì)象，測(cè)定血清AngⅡ和KLK1水

4、平及ACE和 KLK1基因多態(tài)性4項(xiàng)指標(biāo)，采用病例-對(duì)照分析方法，探討他們與AMI的關(guān)聯(lián)。
　　目的
　　探討血清AngⅡ、KLK1水平及ACE和KLK1基因多態(tài)性與急性心肌梗死(AMI)的關(guān)聯(lián)。
　　方法
　　冠脈造影確診的208例AMI患者和216例正常對(duì)照為研究對(duì)象，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）測(cè)定血清AngⅡ、KLK1水平;聚合酶鏈

5、反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增測(cè)定ACE(rs4646994)插入/缺失(insertion/deletion，I/D)基因型，PCR-TaqMan-MGB探針基因分型技術(shù)檢測(cè)KLK1(rs5517)A/G基因型，基因直接測(cè)序法分析驗(yàn)證基因分型準(zhǔn)確性。應(yīng)用二元Logistic回歸分析他們與AMI的關(guān)聯(lián)。
　　結(jié)果
　　1.病例組和對(duì)照組血清AngⅡ水平分別為119.83±52.80和185.04±61.55(ng/L)，血清KLK1水平

6、分別為21.68±13.64和22.63±8.69(ng/mL)，其中2組KLK1均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.血清指標(biāo)高低值組合分層（AngⅡ≦120& KLK1≦22、AngⅡ≦120& KLK1＞22、AngⅡ＞120& KLK1≦22和AngⅡ＞120& KLK1＞22）構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=17.724, P＜0.001)。
　　3.2組ACE DD基因型頻率分別為23.1％和9.3％; KLK1 GG基

7、因型頻率分別為31.5％和40.4％;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACE和KLK1基因型的組合分層頻率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=10.573，P=0.005）。
　　4.在包括14個(gè)混雜因素（性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、血生化和血凝指標(biāo)（ALT、GGT、TP、DBIL、TBA、 CHO、HDL、GLU、CR和TT））和2血清指標(biāo)及2個(gè)基因型組合分層的回歸模型中，與血清AngⅡ≦120& KLK1≦22層比較，后3層與AMI都有顯著性關(guān)聯(lián)，

8、其OR(95％CI)分別為4.62(1.11-19.33)、11.32(3.47-37.00)和23.85(6.88-82.65)。
　　5.在多因素Logistic回歸模型中，調(diào)整上述14個(gè)混雜因素后，ACE DD基因型增加AMI的危險(xiǎn)，然而單獨(dú)的KLK1基因多態(tài)性不增加AMI的患病風(fēng)險(xiǎn)。
　　6.與具有ACE和KLK1基因其他型的個(gè)體比較，具有ACE DD型和KLK1 GG基因型的個(gè)體發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(OR=8.