靶向EGFR家族成員分泌PD-1抗體的CAR-T細(xì)胞治療肺癌的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、浙江理工大學(xué)學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注和致 謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果，也不包含為獲得浙江理工大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名：囑氓襲簽字日期： ≯、] 年? 月穢日浙江理工大學(xué)碩士學(xué)位論文 靶向E G F R 家族

2、成員分泌P D ．1 抗體的C A R ．T 細(xì)胞治療肺癌的實(shí)驗(yàn)研究靶向E G F R 家族成員分泌P D ．1 抗體的C A R ．T 細(xì)胞治療肺癌的實(shí)驗(yàn)研究摘要肺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康及影響人們生活質(zhì)量的重大疾病之一，在全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率占人類(lèi)常見(jiàn)腫瘤的第三位。2 0 1 5 年預(yù)計(jì)有超過(guò)2 2 萬(wàn)新增病例被診斷為肺癌，而且同年死于肺癌的患者將超過(guò)1 5 ．8 萬(wàn)。目前臨床上肺癌常見(jiàn)的治療方法，包括外科手術(shù)切除治療，放射線治

3、療，化療等并不能減少肺癌的發(fā)生率，肺癌患者的5 年生存率并不高，因此我們迫切需要尋求新的治療方法。近年來(lái)，免疫治療作為癌癥治療的新方法，引起了研究者極大的興趣。癌癥靶向免疫療法，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)演化成第四種肺癌治療的策略，給癌癥患者帶來(lái)了新的希望。在腫瘤免疫細(xì)胞治療中，T 細(xì)胞具有將腫瘤抗原作為外來(lái)物識(shí)別的能力并且能夠快速清除它們，盡管存在細(xì)胞毒性T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤細(xì)胞也常常逃脫或逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。機(jī)體產(chǎn)生的免疫

4、反應(yīng)與一系列共刺激分子及共抑制分子緊密相關(guān)，免疫檢查點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞逃脫或逃避免疫系統(tǒng)攻擊的一種主要方式。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的抑制性免疫檢查點(diǎn)有細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4( C T L A ．4 ) 、程序性細(xì)胞死亡蛋白l ( P D ．1 ) 、淋巴細(xì)胞激活基因3 ( L A G ．3 ) 以及P D 一1 的兩個(gè)主要配體P D ．L 1 和P D ．L 2 等，它們能夠?qū)е滦?yīng)T 淋巴細(xì)胞的耗竭和減少，減馬弓機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗腫瘤反應(yīng)。

5、隨著人們對(duì)免疫檢查點(diǎn)和抗腫瘤免疫反應(yīng)理解及認(rèn)識(shí)的加深，生產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)阻斷單抗是修復(fù)免疫系統(tǒng)和恢復(fù)T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的有效方式。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1 或其配體P D —L 1 的單抗對(duì)大多數(shù)腫瘤都有臨床反應(yīng)，包括惡性黑色素瘤、肺癌、卵巢癌等。盡管抗P D —l 抗體阻斷治療對(duì)惡性黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者有很好的療效，但是其較高的生產(chǎn)成本和藥物不良反應(yīng)限制了它在臨床中的運(yùn)用。本文構(gòu)建并檢測(cè)了靶向E G F R 家族成員