非小細(xì)胞肺癌中EGFR少見突變的臨床特點(diǎn)及其靶向治療的相關(guān)研究.pdf

1、背景與目的：
　　目前，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率仍在逐年升高，并且肺癌在目前所有惡性腫瘤相關(guān)的死亡中排名第一。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞癌（Small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的兩大主要病理組織學(xué)類型，其中NSCLC占到85％以上。近些年，隨著人們對(duì)分子生物學(xué)研究的不斷深入和基因水平的不斷提高，肺癌的靶向治療得到了快速的發(fā)展。不

2、少NSCLC患者從中獲益，他們的生存期得到了延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到了提高。然而，無選擇性地盲目使用針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（ Epidermal growth factor receptor，EGFR）的絡(luò)氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）的效果并不理想，體細(xì)胞發(fā)生 EGFR突變被發(fā)現(xiàn)是對(duì) EGFR-TKI靶向治療是否有效的主要預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)歐洲人約有10-20%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，

3、而亞洲人EGFR突變的發(fā)生率則達(dá)到30-60%。EGFR突變存在于18、19、20、21外顯子中，其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變最常見，占EGFR總突變的50-90%。因此，人們稱這兩種突變?yōu)槌Ｒ娡蛔?，并且這兩種突變均為EGFR-TKI敏感突變。大量的臨床試驗(yàn)指出，對(duì)于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線應(yīng)用EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）比傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療中位無進(jìn)展期（Progressio

4、n-free survival, PFS）更長(zhǎng)。
　　除了19外顯子缺失和21外顯子L858R這兩種常見的敏感突變外，其它突變的發(fā)生率相對(duì)比較低，我們稱之為EGFR少見突變。除了外顯子20插入突變和20外顯子T790M突變等已知的耐藥突變外，大部分其它EGFR少見突變類型的臨床特點(diǎn)及具有這些突變的患者對(duì) EGFR-TKI的有效率等情況，目前都尚不明確。Wu等人的研究認(rèn)為EGFR少見突變是EGFR突變獨(dú)特的組成部分，不同類型的少見突

5、變對(duì)EGFR-TKI的有效率也不同。Satoshi等人的回顧性分析同樣指出，接受吉非替尼EGFR少見突變的患者總體生存期（overall survival, OS）比常見突變患者短，并認(rèn)為具有少見突變的NSCLC患者接受一線化療比接受一線靶向治療效果更好。但是目前有關(guān) EGFR少見突變的研究較少，樣本量都較小，結(jié)論尚不明確，仍存在很大的研究空間。因此，本文主要通過對(duì) EGFR少見突變患者的臨床特點(diǎn)及其對(duì)靶向治療有效性進(jìn)行分析并加以探討，

6、進(jìn)一步加深對(duì)EGFR少見突變的認(rèn)識(shí)，為發(fā)生EGFR少見突變患者的臨床治療提供一定的參考。
　　對(duì)象與方法：
　　連續(xù)收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年3月至2014年3月、河南省人民醫(yī)院2013年6月至2014年3月所有進(jìn)行EGFR檢測(cè)的NSCLC患者。得到了1782例患者，并且這些患者的診斷均經(jīng)過病理組織學(xué)的證實(shí)。其中男性患者949例，女性患者832例；年齡＜60歲803例，年齡≥60歲979例，平均年齡60.2歲；吸煙患

7、者784例，不吸煙患者998例；病理類型為腺癌1493例，非腺癌289例；晚期（ⅢB期、Ⅳ期）共1576例，早中期206例。
　　首先將EGFR突變患者841例（包括常見突變770例，少見突變71例）歸入突變組，未突變患者941例歸入未突變組。根據(jù)患者性別、年齡、吸煙史、臨床分期、病理類型等臨床資料比較突變組和未突變組之間的差異。其次將EGFR少見突變患者中接受吉非替尼或厄洛替尼治療的非耐藥突變患者23人納入非耐藥少見突變組；從接

8、受吉非替尼或厄洛替尼治療的 EGFR常見突變患者中選取30人納入常見突變組。再次將非耐藥少見突變組患者根據(jù)突變位點(diǎn)的個(gè)數(shù)分為非耐藥少見單一突變組和非耐藥少見復(fù)合突變組。根據(jù)接受吉非替尼或厄洛替尼患者的治療情況，分別比較非耐藥少見突變組和常見突變組、非耐藥少見單一突變組和非耐藥少見復(fù)合突變組之間患者的有效率、疾病控制率、中位無進(jìn)展生存期有無差異。
　　需要對(duì)其進(jìn)行分析的所有數(shù)據(jù)均使用SPSSl7．0統(tǒng)計(jì)分析軟件，對(duì)于分類變量應(yīng)用卡方

9、檢驗(yàn)進(jìn)行分析，當(dāng)理論頻數(shù)小于5的時(shí)候用 Fisher精確檢驗(yàn)；對(duì)于兩組連續(xù)變量間的對(duì)比應(yīng)用student t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法來估算患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療后的無進(jìn)展生存期(Progression free survival, PFS)。P值均取雙側(cè)，若P＜0.05則認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，若P＜0.01則認(rèn)為差異具有顯著性。
　　結(jié)果：
　　1.在本研究的1782例患者中女性患者發(fā)生EGFR突變率高于男性

10、患者(62.0%vs.34.2%，?2=137.203，P=0.000）；年齡＜60歲的患者EGFR突變發(fā)生率高于年齡≥60歲患者(49.1% vs.41.4%，?2=10.706，P=0.001），并且發(fā)生EGFR突變組患者平均年齡小于未突變組（59.3歲 vs.60.9歲, F=5.144，P=0.023）；不吸煙患者EGFR突變發(fā)生率高于吸煙患者（53.7%vs.38.9%，?2=38.614，P=0.000)；病理類型為腺癌的患

11、者 EGFR突變發(fā)生率高于非腺癌患者（48.8% vs.38.8%,?2=9.859,P=0.002）；而臨床分期早中期（Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期）與晚期（ⅢB、Ⅳ期）與EGFR突變的發(fā)生無關(guān)（48.0%vs.42.4%,?2=0.006, P=0.937）。
　　2.在841例突變患者中常見突變患者為770人，占總突變的91.6%（男性289人，女性481人）。常見突變包括19外顯子缺失突變406人，占總突變的48.3%（男性155人，女

12、性251人）；21外顯子L858R突變364人，占總突變43.3%（男性134人，女性230人）。發(fā)生EGFR少見突變的患者71人（男性36人，女性35人），占總突變的8.4%。在EGFR少見突變患者中，發(fā)生已知耐藥突變的患者39人，其中單一耐藥突變以20外顯子插入突變?yōu)橹鳎?1.8%；復(fù)合突變以含有20外顯子T790M點(diǎn)突變的復(fù)合突變?yōu)橹?，?8.8%。含有20外顯子T790M突變的患者10人平均年齡為53.3歲，與770例EGFR

13、常見突變患者的平均年齡59.3歲對(duì)比P=0.019，年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.EGFR非耐藥少見突變組23人對(duì)吉非替尼或厄洛替尼的客觀緩解率為30.4％，疾病控制率為69.6％，中位無進(jìn)展生存期為6個(gè)月。常見突變組30人對(duì)吉非替尼或厄洛替尼的客觀緩解率為60.0％，疾病控制率為為83.3％，中位無進(jìn)展期9個(gè)月。兩組比較結(jié)果：客觀緩解率30.4%比56.7%，?2=3.616，P=0.057；疾病控制率69.6%比83.3%

14、,?2=1.409, P=0.235，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中位無進(jìn)展生存期6個(gè)月比9個(gè)月，P=0.019具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　4.非耐藥少見突變組中，非耐藥單一突變組客觀緩解率為26.7%，疾病控制為66.7%,中位無進(jìn)展生存期5.0個(gè)月；非耐藥復(fù)合突變組客觀緩解率為37.5%%，疾病控制為75%，中位無進(jìn)展生存期8.0個(gè)月。通過對(duì)比分析，兩組客觀緩解率為26.7%比37.5%，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)結(jié)果 P=0.657，兩組疾病控

15、制率為66.7%比75%，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)結(jié)果 P=1，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組中位無進(jìn)展期5.0個(gè)月比8.0個(gè)月，P=0.045，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)論：
　　1.本研究結(jié)果支持 NSCLC患者中年輕、女性、不吸煙的腺癌患者更容易發(fā)生EGFR突變的觀點(diǎn)；
　　2.單一耐藥突變以20外顯子插入為主，復(fù)合耐藥突變以含20外顯子T790M的復(fù)合突變?yōu)橹?，年輕患者更容易發(fā)生含20外顯子T790M的復(fù)合突變；