社區(qū)人群HBsAg攜帶者自發(fā)性再激活的流行病學(xué)研究.pdf

1、研究背景：
　　乙肝病毒（HBV）感染是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，在世界范圍內(nèi)有近20億人口感染過HBV，其中約2.4億人口為HBV慢性感染者。我國是乙型肝炎大國，隨著1992年乙肝疫苗接種計劃的實(shí)施，乙肝防控工作取得了重大成就，但在乙肝防控工作中，HBV再激活成為一個亟待解決的問題。臨床上報道的 HBV再激活多為接受化療的腫瘤患者、器官移植術(shù)后使用免疫抑制劑患者等人群，而普通社區(qū)人群中HBsAg攜帶者發(fā)生再激活的流行病學(xué)特征和危

2、險因素還需進(jìn)行深入研究。
　　目的：
　　依托甘肅省武威市乙肝防治示范區(qū)的流行病學(xué)現(xiàn)場，采用回顧性隊(duì)列研究摸清社區(qū)人群中HBsAg攜帶者發(fā)生自發(fā)性再激活的發(fā)病密度及其流行病學(xué)特征；并通過巢式病例對照研究探討影響HBV再激活的危險因素，為社區(qū)人群中HBsAg攜帶者的防治和管理提供科學(xué)依據(jù)。
　　方法：
　　1. HBV再激活的判斷標(biāo)準(zhǔn)。參考中國臨床腫瘤學(xué)會和中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究，本研究將HBV

3、再激活的標(biāo)準(zhǔn)定義為：處于免疫耐受階段的HBsAg攜帶者：①血清中HBV DNA由不可測轉(zhuǎn)為可測；②血清中HBV DNA載量相比基線水平升高10倍以上，如從100 IU/ml升至1000 IU/ml，符合該兩項(xiàng)指標(biāo)中的任何一項(xiàng)均可判定為再激活。
　　2.回顧性隊(duì)列研究。該部分研究對象由兩部分組成：①2010年6月在武威市一區(qū)三縣（涼州區(qū)、古浪縣、民勤縣和天祝藏族自治縣）開展了分層、整群、隨機(jī)抽樣共篩檢出1740例HBsAg攜帶者，并

4、對其進(jìn)行了三次隨訪；②2011年11月在涼州區(qū)隨機(jī)選取的清源、黃羊、永昌和羊下壩四個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，經(jīng)過普查篩檢出2913例HBsAg攜帶者，并對其進(jìn)行了兩次隨訪。所有受訪者均簽署知情同意書并采集5ml靜脈血，分離血清后于-80℃凍存?zhèn)錂z。采用ELISA試劑盒，檢測乙肝感染血清學(xué)標(biāo)志物，包括HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。采用實(shí)時熒光定量PCR檢測血清中HBV DNA載量，檢測下限為102 IU/ml。流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容主要包括年齡、文化程度、

5、職業(yè)、婚姻、乙肝疫苗接種史、乙肝病史、藥物治療史等。
　　3.巢式病例對照研究。在第一部分研究基礎(chǔ)上，將判定為 HBV再激活的277例HBsAg攜帶者作為病例組，按照大約1：1的比例在未激活者中隨機(jī)選取280例作為對照組。調(diào)查的主要危險因素包括吸煙、飲酒以及飲食口味偏好等生活習(xí)慣，生活負(fù)性事件，糖尿病、結(jié)核病、高血壓、動脈粥樣硬化癥以及自身免疫性疾病等患病及用藥情況，同時還調(diào)查了手術(shù)史、輸血史等。
　　4.所有數(shù)據(jù)使用 Ep

6、idata（版本3.1）軟件雙錄入，若錄入過程中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不一致，則仔細(xì)核對原始問卷，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確一致。使用 SAS（版本9.4）和 SPSS（版本23.0）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，計量資料使用方差分析和t檢驗(yàn)，此外還用到了趨勢卡方檢驗(yàn)和Logistic回歸，統(tǒng)計學(xué)顯著性差異水平定義為P＜0.05， OR值（比值比）是否具有意義主要根據(jù)可信區(qū)間是否包括1來予以判斷，若包括1認(rèn)為無統(tǒng)計學(xué)意義，若不包括則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

7、r>　　結(jié)果：
　　1. HBV再激活的流行病學(xué)分布特征：1752例HBsAg攜帶者經(jīng)過平均1.95±0.81年隨訪(中位隨訪時間1.67年，隨訪時間范圍1.7~4年)，累積共有385例HBsAg攜帶者發(fā)生再激活，發(fā)病密度為7.69例％人年。男性HBV再激活發(fā)病密度為8.01例%人年，女性為7.37例%人年，男性和女性之間無顯著性差異。無論男性和女性其不同年齡段 HBV再激活的發(fā)病密度均表現(xiàn)為隨著年齡增加先上升后下降，尤其是在40

8、~49歲年齡段發(fā)病密度達(dá)到高峰平均發(fā)病密度為8.91例%人年然后開始下降，到了60~69歲年齡段又出現(xiàn)上升的拐點(diǎn)，至70歲以上年齡段平均發(fā)病密度為8.3例%人年，高于其他各年齡組。按照基線 HBV DNA水平不同將隨訪人群分為<1×103 IU/ml、103～105 IU/ml和>1×105IU/ml三組，各組HBV再激活發(fā)病密度分別為11.35%、3.97%和4.65例%人年，病毒載量<1×103 IU/ml組的再激活發(fā)病密度均高于其

9、余兩組（P＜0.001）。
　　2. HBV再激活的臨床特征：再激活組和未激兩組之間ALT、AST水平無顯著性差異，將再激活組細(xì)分為DNA由陰轉(zhuǎn)陽組和DNA載量升高10倍組時發(fā)現(xiàn)，DNA載量升高10倍組的 ALT水平(58.00±76.32IU/ml)要顯著高于 DNA由陰轉(zhuǎn)陽組(42.70±30.77 IU/ml)和未激活組(48.83±50.83 IU/ml)，而AST水平則差異不大；比較兩組臨床特征發(fā)現(xiàn)再激活組的癥狀(如乏力

10、、納差、眼黃)等所占比例要高于未激活組，但經(jīng)卡方檢驗(yàn)兩組均無顯著性差異；此外研究發(fā)現(xiàn)再激活人群中有3.38%（13/385）比例的HBsAg攜帶者達(dá)到抗病毒治療界值，其ALT水平均大于2倍ULN（正常值上限）其HBV DNA載量均大于2000IU/ml。
　　3. HBV再激活的相關(guān)危險因素：巢式病例對照研究顯示吸煙（OR=1.976，95%CI：1.025-3.812，P=0.042）、飲酒（OR=2.166，95%CI：1.2

11、03-3.900，P=0.009）、手術(shù)史（OR=3.579，95%CI：1.030-12.441，P=0.027）、負(fù)性生活事件（OR=2.536，95%CI：1.544-4.165，P＜0.001）、糖尿病史（OR=4.769，95%CI：1.151-19.765，P=0.031）、以及一年內(nèi)多次感冒（OR=1.600，95%CI：1.387-1.932，P=0.023）是 HBV再激活的危險因素。
　　結(jié)論：
　　1.

12、甘肅省武威市社區(qū)人群中HBsAg攜帶者發(fā)生HBV再激活的發(fā)病密度為7.69例%人年，明顯高于國外社區(qū)人群中發(fā)病密度；男性和女性不同年齡段發(fā)病密度都呈現(xiàn)出先上升后下降的趨勢，其中以40~49歲年齡段和70歲以上人群高發(fā)，因此應(yīng)加強(qiáng)該部分人群健康監(jiān)測。
　　2. HBV再激活人群中存在一定比例（3.38%）的攜帶者達(dá)到了疑似慢性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這部分人群應(yīng)及時去醫(yī)院就診，必要時提早開展抗病毒藥物治療。
　　3.吸煙、飲酒、負(fù)性生

13、活事件、糖尿病、手術(shù)史以及一年內(nèi)多次感冒是HBsAg攜帶者再激活的危險因素。為防控HBV再激活，應(yīng)針對不同危險因素采取措施。如加強(qiáng)HBsAg攜帶者戒煙方面的宣傳教育；嚴(yán)格限制HBsAg攜帶者酒精攝入量；對于需要接受手術(shù)治療的的HBsAg攜帶者應(yīng)當(dāng)充分做好術(shù)前綜合評估；對于發(fā)生負(fù)性生活事件的家庭要及時積極主動予以心理干預(yù)和支持，合并HBV感染的糖尿病患者及其他基礎(chǔ)性疾病患者，無論是用藥還是日常健康管理均要密切觀察重點(diǎn)關(guān)注，縮短定期隨訪間隔